WIDERSPRÜCHLICHES ZUR MITOGENITÄT VON INSULINANALOGA

Die Hersteller von Insulinanaloga haben sich stets bemüht, eine etwaige höhere Mitogenität* ihrer Kunstinsuline im Vergleich zu unmodifiziertem Insulin auszuschließen. So haben z.B. von Sanofi-Aventis gestützte In-vitro-Untersuchungen keine Unterschiede in der Mitogenität von Insulinanaloga und normalem Insulin gefunden - dabei wurden jeweils kommerziell erhältliche, teilweise jahrzehntealte Zelllinien (HCAE bzw. HCASM-Zellen, MCF-7 bzw. MFC-10-Zellen) verwendet.1-3 Hersteller-unabhängige Studien konnten diese Befunde dagegen nicht reproduzieren. Sie fanden z.B. eine erhöhte Mitogenität von Insulin glargin (LANTUS) oder Insulin detemir (LEVEMIR) bei kommerziellen Kulturen von malignem humanen Brustdrüsenepithel (MCF-7-Zellen) und bei Fibroblasten und glatten Muskelzellen aus Koronararterien von gesunden Spendern.4-6

Wie ist dieser Widerspruch zu erklären? Die stärkere Mitogenität mancher Insulinanaloga ist offenbar gekoppelt an den Gehalt der Zellen an Rezeptoren des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor 1 (Insulin-like Growth Faktor 1 = IGF-1),4 und dieser variiert zwischen Geweben. Manche Tumorgewebe haben mehr Rezeptoren als die entsprechenden gesunden Gewebe, verschiedene gesunde Gewebe haben unterschiedlich viele Rezeptoren. Der IGF-1-Rezeptor-Gehalt variiert auch zwischen Individuen: Glatte Muskelzellen, Fibroblasten oder Monozyten von gesunden Spendern können sich darin um den Faktor 6 unterscheiden.4 Auch bei kommerziellen Zellkulturen variiert der IGF-1-Rezeptor-Gehalt: Benigne Zellen des Brustdrüsenepithels (MCF-10-Zellen) enthalten weniger IGF-1-Rezeptoren als die entsprechenden malignen MCF-7-Zellen. Kommerzielle Zellkulturen sind zudem nicht alle von gleicher Qualität:7 Es könnte sein, dass kommerzielle MCF-7 und andere Zelllinien von verschiedenen Lieferanten unterschiedlich viele IGF-1-Rezeptoren enthalten.

Bei den von gesunden Spendern stammenden "frischen" Monozyten, Fibroblasten bzw. glatten Muskelzellen war die Mitogenität von Insulin glargin gegenüber unmodifiziertem Insulin jeweils dann signifikant gesteigert, wenn sie viele IGF-1-Rezeptoren aufwiesen.4 Die unterschiedlichen Ergebnisse der firmengestützen bzw. unabhängigen Untersuchungen könnten darin begründet sein, dass der IGF-1-Rezeptoren-Gehalt der Zellkulturen bei den firmengestützten Studien geringer war als bei den unabhängigen Studien. Angaben zum Gehalt der Zelllinien an IGF-1-Rezeptoren fehlen in diesen Arbeiten.1-3 Bei MCF-7- und MCF-10-Zellen ergab eine herstellergestützte Untersuchung eine gleiche Mitogenität von Insulin und Insulin glargin.2,3 Herstellerunabhängige Untersuchungen von zwei verschiedenen Forschergruppen fanden dagegen bei MCF-7-Zellen eine signifikant höhere Mitogenität von Insulin glargin5,6 und - übereinstimmend mit der von Sanofi-Aventis gestützten Arbeit2,3 - bei MCF-10-Zellen eine gleiche Mitogenität von Insulin und Insulin glargin.5 Die herstellergestützte Untersuchung2,3 ist aufgrund methodischer Mängel (fehlende Angabe des Lieferanten der Zelllinien, keine Analyse der IGF-1-Rezeptoren-Dichte, geringe Zahl von Experimenten, große Streuung der Resultate, divergierende Ergebnisse bei zwei verschiedenen Messmethoden der Proliferation der MCF-7 Zellen [Thymidin-Inkorporation versus Formazan-Bildung]) jedoch anzuzweifeln.

Es mehren sich also die Hinweise aus In-vitro-Untersuchungen, dass einzelne Insulinanaloga und insbesondere Insulin glargin (aber auch Insulin detemir6) stärker mitogen sind als natürliches Insulin. Sie fördern somit möglicherweise das Zellwachstum - einschließlich dem von Tumorzellen - mehr als natürliches Insulin. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) kennt diese Studien, hüllt sich jedoch in Schweigen.

Prof. Dr. E. CHANTELAU (Facharzt für Innere Medizin)
D-40225 Düsseldorf
Interessenkonflikt: keiner

Eine stärkere Mitogenität von Insulinanaloga könnte nicht nur ein erhöhtes Tumorrisiko für Patienten bedeuten (vgl. a-t 2007; 38: 80 und 2004; 35: 32-3), sondern nach den In-vitro-Daten zu Insulin glargin (LANTUS) an glatten Muskelzellen aus Koronararterien1 auch ein erhöhtes Risiko atherosklerotischer Erkrankungen. Proliferation und Migration glatter Muskelzellen als Reaktion auf Wachstumsfaktoren wie dem Insulin-like Growth Factor (IGF-1) stellen einen Schlüsselschritt in der Entstehung der Atherosklerose dar.1

Dem IGF-1 wird darüber hinaus auch bei der Entstehung und Progression der diabetischen Retinopathie eine Rolle zugeschrieben. Und auch hier könnte eine stärkere, über den IGF-1-Rezeptor vermittelte Mitogenität von Insulin glargin eine Gefahr für Patienten darstellen. In einer der zulassungsrelevanten Phase-III-Studien bei Typ-2-Diabetes verschlechtern sich diabetische Netzhauterkrankungen unter dem Analog häufiger als unter herkömmlichem NPH-Verzögerungsinsulin. Sanofi-Aventis musste als Auflage der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zu dieser Fragestellung eine randomisierte kontrollierte Phase-IV-Studie durchführen (a-t 2004; 35: 123). Der Abschluss der Studie wurde nach Auskunft der Firma vom Februar 2007 für April 2007 erwartet.2 Auf Nachfrage Anfang 2008 schreibt Sanofi-Aventis, dass die Studie "planmäßig in 2007 beendet" wurde.3 Sollte dies heißen, dass die Studie wie vorgesehen im A p r i l 2007 abgeschlossen wurde - auf gezielte Nachfrage dazu erhielten wir bis heute keine Antwort -, wäre die Publikation der Ergebnisse überfällig. Zu erinnern ist an den jüngsten Skandal um Ezetimib (EZETROL, in INEGY): Ergebnisse einer Studie zu dem Lipidsenker wurden erst auf öffentlichen Druck hin und mit einer Verzögerung von zwei Jahren nach Studienabschluss von den Herstellern Merck & Co. und Schering-Plough (USA) bekannt gegeben (a-t 2008; 39: 19-21).

Der soeben publizierte Vorbericht des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) findet nach Auswertung von insgesamt 15 randomisierten kontrollierten Studien keine Belege für einen Vorteil von Insulin glargin oder Insulin detemir (LEVEMIR) gegenüber herkömmlichem Verzögerungsinsulin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Zu Recht beklagen die Autoren, dass nach wie vor keine Langzeitstudien zu klinischem Nutzen und Langzeitsicherheit der Insulinanaloga vorliegen, obgleich Insulin glargin seit mehr als sieben Jahren im Handel ist. 4 Es nimmt inzwischen mit einem Verordnungsanteil von einem Drittel an den langwirksamen Insulinen5 Rang 15 der kostenträchtigsten Arzneimittel ein, -Red.

© 2008 arznei-telegramm, publiziert am 18. April 2008

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