BIOLOGIKA BEI PSORIASIS: EFALIZUMAB (RAPTIVA) UND ETANERCEPT (ENBREL)

Etwa 2% der Bevölkerung erkranken im Laufe ihres Lebens an Schuppenflechte (Psoriasis), einer chronischen, in Schüben verlaufenden Dermatose. Häufigstes Erscheinungsbild ist der Psoriasis-Plaque, ein scharf begrenztes, gerötetes, mit silbrig glänzenden Schuppen bedecktes Infiltrat, dem feingeweblich eine massiv gesteigerte Proliferation und Differenzierung epidermaler Keratinozyten, verstärkte Ausbildung dermaler Gefäße sowie ein von CD4- und CD8-T-Lymphozyten dominiertes entzündliches Infiltrat in Dermis und Epidermis entspricht. Psoriasis gilt als T-Zell- vermittelte Erkrankung und ist wahrscheinlich autoimmun bedingt.1

Seit Oktober 2004 stehen mit Efalizumab (RAPTIVA) und Etanercept (ENBREL) zwei Biologika zur systemischen Behandlung Erwachsener mit mittelschwerer bis schwerer Schuppenflechte vom Plaque-Typ zur Verfügung. Sie dürfen nur zum Einsatz kommen, wenn andere systemische Therapien (siehe Kasten) einschließlich Ciclosporin (SANDIMMUN u.a.), Methotrexat (LANTAREL u.a.) und die Fotochemotherapie (PUVA) nicht ausreichend wirken, kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden.2,3 Biologika seien "wirksamer und sicherer als die herkömmlichen systemischen Therapien", so der "Beschluss" einer "internationalen Konsensus-Konferenz".4 Doch welchen Stellenwert haben die Neuerungen in der systemischen Psoriasis-Therapie tatsächlich?

Efalizumab (RAPTIVA)

Efalizumab ist für eine 12-wöchige Behandlung zugelassen, die bei Erfolg - offenbar unbegrenzt - fortgesetzt werden darf.2,5 Erfahrungen aus anderen Anwendungsgebieten liegen für den Antikörper nicht vor.

EIGENSCHAFTEN: Der monoklonale Maus-Mensch-Antikörper blockiert ein Oberflächenantigen auf aktivierten T-Lymphozyten und hemmt dadurch unter anderem deren Bindung an Endothelzellen, ihre Auswanderung aus dem Gefäßsystem in die Haut sowie die Ausschüttung inflammatorischer Zytokine. Dies soll die übermäßige Proliferation der Keratinozyten bei Psoriasis unterdrücken.5

Nach subkutaner Anwendung von einmal wöchentlich 1 mg/kg Körpergewicht (KG) wird nach etwa vier Wochen ein Fließgleichgewicht erreicht.2 Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 5,5 bis 10,5 Tage und wird vor allem vom Körpergewicht beeinflusst. Efalizumab wird intrazellulär abgebaut und glomerulär filtriert. Die Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sind nicht bekannt.2

WIRKSAMKEIT: Von fünf zulassungsrelevanten plazebokontrollierten Studien mit rund 3.100 Teilnehmern liegen zwei6,7 vollständig veröffentlicht vor. Eingeschlossen sind 18- bis 75-jährige Patienten mit mäßiger bis schwerer, seit mindestens drei Monaten stabiler Psoriasis vom Plaque-Typ auf wenigstens 10% der Körperoberfläche (im Mittel ca. 30%) und einem PASI* von mindestens 12 (im Mittel 19). Zwei Drittel bis drei Viertel haben früher andere systemische Antipsoriatika angewendet. Auf die dreimonatige Therapie mit initial 0,7 mg/kg KG, dann einmal wöchentlich 1 mg/kg KG Efalizumab subkutan sprechen 22% bis 27% an, definiert alsmindestens 75%iger Rückgang des PASI-Scores (PASI 75, so genannte "Responder"), auf Scheinmedikament 4% bis 5%.6,7 Bis zum Ansprechen vergehen im Median zwei Monate.8 Erythem, Induration und Schuppung nehmen gleichmäßig ab. Patienten mit und ohne vorherige systemische Therapie profitieren gleichermaßen. Verdoppelung der wöchentlichen Dosis auf 2 mg lässt in zwei Studien keinen Vorteil erkennen.6,8 Nach sechsmonatiger Anwendung von 1 mg/kg KG Efalizumab (die ersten drei Monate verblindet7 und anschließend offen) erzielen in einer Studie 44% (161 von 368 Personen) einen PASI 75.9

*	PASI = Psoriasis Area and Severity Index: Score mit 0 bis 72 Punkten (höhere Punktzahl für schwerere Erkrankungen), berücksichtigt neben der Ausdehnung der Erkrankung die drei Hauptsymptome Erythem, Hautdicke (Induration) und Schuppung.

Für die Zielgruppe, also Personen, bei denen mehrere systemische Antipsoriatika zuvor versagt haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden, liegen bislang lediglich unveröffentlichte Daten aus einer Subgruppenanalyse für eine maximal dreimonatige Anwendung vor: Von insgesamt 526 Patienten sprechen 29,5% auf Efalizumab an gegenüber 2,7% auf Plazebo.5 Vergleichsstudien mit anderen systemischen Antipsoriatika gibt es nicht.

Nach Absetzen soll jeder Zweite innerhalb von etwa zwei Monaten ein Rezidiv erleiden, definiert als mindestens 50%iger Rückgang des zuvor erzielten Behandlungseffektes. Wird die Therapie in dieser Situation wieder aufgenommen, wirkt Efalizumab schlechter: Von den Patienten, die auf das Mittel zunächst ansprechen und nach Absetzen einen Rückfall erleiden, erreicht nach unveröffentlichten Daten bei erneuter Anwendung nur noch etwa ein Drittel einen mindestens 75%igen Rückgang des PASI-Scores. Das schlechte Ansprechen könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Anwendung dann im akuten Schub erfolgt ist.8

STÖRWIRKUNGEN: Wie andere Biologika erhöht Efalizumab das Risiko von Infektionen und kann latente chronische Infektionen reaktivieren. In den ersten drei Monaten klinischer Studien kommen schwerwiegende Infektionen einschließlich Sepsis, Pneumonie und vertebrale Osteomyelitis unter dem Immunsuppressivum viermal so häufig vor wie unter Plazebo (0,4% versus 0,1%).10 Auch insgesamt ist die Infektionsrate höher (27,3% versus 24,0%).2 Atypische Verläufe sind beschrieben.8

Ob Efalizumab das Risiko von Malignomen und lymphoproliferativen Erkrankungen erhöht, ist bislang unklar, unseres Erachtens aber plausibel. Krebskranke dürfen das Mittel nicht anwenden.

In dreimonatigen klinischen Studien kommt es bei 3,2% der Patienten unter Efalizumab (Plazebo 1,4%) zu einer Verschlechterung der Psoriasis.2 Bedrohliche Verlaufsformen wie pustulöse oder erythrodermische Psoriasis sind bei 1,2% der Anwender beschrieben und treten sowohl nach Absetzen von Efalizumab auf als auch während der Anwendung, dann häufiger bei Nichtansprechen.2 Patienten, die Efalizumab absetzen, sind engmaschig zu überwachen.2

41% der Anwender (Plazebo 24%) klagen ein bis zwei Tage nach der Injektion über grippeähnliche Beschwerden mit Kopfschmerzen, Fieber, Übelkeit und Muskelschmerz. Die Häufigkeit der Symptome soll im Laufe der Behandlung abnehmen.2 Überempfindlichkeitsreaktionen sind unter Efalizumab numerisch häufiger als unter Plazebo.2

In klinischen Studien entwickeln 0,3% eine Thrombozytopenie (< 52.000/µl), die sich bei vier von neun Betroffenen mit klinischen Beschwerden wie mukokutanen Blutungen äußert.2 Häufig kommt es zu Lymphozytose (bis 50%) und Leukozytose (26%), Erhöhung der alkalischen Phosphatase (4,5%) und Transaminasenanstieg (5,7%).2,10 6% bilden Antikörper gegen Efalizumab, deren Bedeutung unklar ist.

Möglicherweise autoimmun bedingte Erkrankungen wie Pneumonitis, Arthritis und Demyelinisierung sind in Verbindung mit Efalizumab beschrieben, außerdem aseptische Meningitis.8 Tierexperimentell beeinträchtigt Efalizumab die Immunfunktion der Nachkommen. Schwangere dürfen das Immunsuppressivum daher nicht erhalten. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zuverlässig verhüten.2

Etanercept (ENBREL)

Etanercept ist hierzulande bereits seit 2000 unter anderem bei rheumatoider Arthritis zugelassen (a-t 2000; 31: 26-7). Bei der neuen Indikation Psoriasis ist die Anwendung auf - gegebenenfalls mehrfache Behandlungsphasen zu - maximal 24 Wochen begrenzt. Bei fehlendem Ansprechen soll die Therapie nach 12 Wochen abgebrochen werden.3

EIGENSCHAFTEN: Etanercept ist ein löslicher Rezeptor des Tumornekrosefaktors (TNF), der zirkulierenden TNF bindet. Personen mit Schuppenflechte weisen höhere Serumkonzentrationen dieses Zytokins auf als Gesunde. In psoriatischen Läsionen sind die TNF-Spiegel zudem höher als in nicht befallener Haut. Bei erfolgreicher Behandlung der Psoriasis sinkt die TNF-Konzentration entsprechend der klinischen Besserung des Hautzustandes. Es wird vermutet, dass die Hemmung des pro-inflammatorischen Zytokins die Entzündung in der psoriatischen Haut verringert.11

Etanercept wird zweimal wöchentlich subkutan injiziert. Die Halbwertszeit beträgt drei Tage. Eine Dosisanpassung bei Nieren- oder Leberinsuffizienz soll nicht erforderlich sein.3

WIRKSAMKEIT: Drei plazebokontrollierte Studien mit insgesamt 1.347 Teilnehmern, von denen eine Phase-II-12 und eine Phase-III- Studie13 vollständig veröffentlicht sind, sollen den Nutzen von Etanercept bei Erwachsenen mit mäßiger bis schwerer Psoriasis belegen. Einschlusskriterien und Schweregrad der Erkrankung, gemessen am mittleren PASI-Score und dem Anteil der Patienten, die vorher systemische Antipsoriatika verwendet haben, entsprechen in etwa den Efalizumab-Studien. Unter der hierzulande primär empfohlenen Dosis von zweimal 25 mg Etanercept/Woche erreichen 30% bis 34% nach zwölf Wochen einen mindestens 75%igen Rückgang des PASI-Scores (PASI 75, primärer Endpunkt) im Vergleich zu 2% bis 4% unter Scheinmedikament.12,13 Auf die maximal zugelassene Dosis von zweimal wöchentlich 50 mg sprechen in diesem Sinne 49% an.13 Der Unterschied ist signifikant. Bis zum Ansprechen vergehen im Median zwei Monate.14 Nach 24-wöchiger verblindeter Anwendung liegen die Ansprechraten unter zweimal 25 mg bei 44% bis 56%, unter zweimal 50 mg bei 59% und unter Plazebo bei 5%.12,13 Ein indirekter Vergleich mit Efalizumab wird dadurch erschwert, dass in den Etanercept-Studien bei vorzeitigem Ausscheiden von Patienten der letzte gemessene PASI-Wert fortgeschrieben wird, während in den Efalizumab-Studien jeder Ausgeschiedene als Therapieversager gilt. Dies dürfte zu scheinbar höheren Ansprechraten in den Etanercept-Studien führen. In der US-amerikanischen ENBREL-Produktinformation14 werden trotz Auswertung der gleichen Daten für Etanercept bis zu 5% niedrigere Ansprechraten angegeben.

Patienten mit bzw. ohne vorherige systemische und/oder foto(chemo)therapeutische Therapie sollen nach unveröffentlichten Daten aus Subgruppenanalysen gleich abschneiden, ebenso Personen, bei denen eine solche Behandlung zuvor versagt hat.11 Vergleichsstudien mit systemischen Antipsoriatika finden wir nicht.

Bei Therapiebeginn mit zweimal 50 mg pro Woche ist die Dosis wegen begrenzter Sicherheitsdaten nach zwölf Wochen auf zweimal 25 mg pro Woche zu reduzieren.11 Nach unveröffentlichten Ergebnissen soll darunter bei 77% weiterhin ein PASI 75 nachweisbar sein.3,14

Nachvollziehbare Daten zum Verlauf der Psoriasis nach Absetzen von Etanercept sowie zum Nutzen einer erneuten Behandlung liegen nicht vor. Laut Fachinformation erleidet jeder Zweite innerhalb von drei Monaten nach Absetzen ein Rezidiv.3 Bei erneuter Behandlung nach initialem Therapieerfolg und Rückfall nach Absetzen soll die Ansprechrate nach unveröffentlichten Daten der bei Erstanwendung entsprechen.14 Dies würde bedeuten, dass wie bei Efalizumab nur etwa ein Drittel auf eine zweite Behandlung anspricht.

STÖRWIRKUNGEN: Mit den aus der Behandlung der rheumatoiden Arthritis und des Morbus BECHTEREW unter Etanercept bekannt gewordenen schweren, zum Teil tödlichen unerwünschten Wirkungen ist auch bei Anwendung des Mittels bei Psoriasis zu rechnen. Dazu gehören potenziell lebensbedrohliche Infektionen einschließlich Tuberkulose, demyelinisierende Erkrankungen, aseptische Meningitis, systemischer Lupus erythematodes, schwere Blutschäden mit aplastischer Anämie oder Panzytopenie, Herzinsuffizienz und ein möglicherweise erhöhtes Risiko von Lymphomen (a-t 2000; 31: 26-7 sowie 100 und 108; 2002; 33: 61).3 Explosiver Beginn sowie aggressiver Verlauf zweier seltener kutaner T-Zell-Lymphome ist sowohl unter Etanercept als auch unter dem Anti-TNF-Antikörper Infliximab (REMICADE) beschrieben, möglicherweise als Folge einer fehlenden Kontrolle durch die zelluläre Immunabwehr wegen TNF-Blockade.15 Ein 56-Jähriger, bei dem andere systemische Antipsoriatika einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA (mit adäquater Abdeckung der Genitalien) eine seit 20 Jahren bestehende Schuppenflechte nicht ausreichend bessern konnten, entwickelt nach zweimonatiger Anwendung ein rasch wachsendes Plattenepithelkarzinom am Penis. Die berichtenden Ärzte halten einen Zusammenhang für möglich.16

Auch während der Anwendung von Etanercept ist eine zum Teil als schwerwiegend eingestufte Verschlechterung der Psoriasis beschrieben, bislang aber offenbar nicht nach Absetzen (Rebound-Phänomen, definiert als PASI 150% des Ausgangwertes).14

 Für Erwachsene mit mäßiger bis schwerer stabiler Psoriasis vom Plaque-Typ, bei denen herkömmliche systemische Therapien nicht ausreichend wirken, kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden, steht mit den Biologika Efalizumab (RAPTIVA) und Etanercept (ENBREL) eine neue Therapiemöglichkeit zur Verfügung.

 In kontrollierten Studien lässt sich mit beiden Biologika in der empfohlenen Dosis nach drei Monaten bei etwa 25% bis 30% der Anwender eine mindestens 75%ige Besserung des Hautbefundes (PASI 75) erzielen. Nach sechs Monaten sprechen 40% bis 50% in diesem Sinne an.

 Nach Absetzen erleidet jeder Zweite innerhalb von zwei bis drei Monaten ein Rezidiv. Auf Efalizumab und wahrscheinlich auch auf Etanercept spricht dann nur noch ein Drittel der ursprünglichen Responder erneut an.

 Vor allem unter Efalizumab verschlechtert sich die Schuppenflechte häufig. Bedrohliche Verlaufsformen wie Erythrodermie treten sowohl während der Anwendung als auch nach Absetzen des Antikörpers auf.

 Mit den für Etanercept aus anderen Anwendungsgebieten bekannten Schadwirkungen wie lebensbedrohlichen Infektionen, demyelinisierenden Erkrankungen und schweren Blutschäden ist auch in der Psoriasistherapie zu rechnen. Langzeitdaten zur Sicherheit von Efalizumab gibt es nicht.

 Die Behandlung der schweren Psoriasis bleibt unbefriedigend, der Stellenwert von Efalizumab und Etanercept mangels direkter Vergleichsstudien mit herkömmlichen systemischen Antipsoriatika offen. Ein uns beratender Klinikdermatologe bemängelt, dass die Biologika-Studien an Populationen mit einem durchschnittlich geringen PASI-Score durchgeführt wurden und bezeichnet seine eigenen Erfahrungen bei Patienten mit sehr schwerer Schuppenflechte (PASI-Score über 50) als "enttäuschend".

(R = randomisierte Studie)

1

GRIFFITHS, C.E.M. et al.: Health Technol. Assess. 2000; 4 (40): 1-125; zu finden unter http://www.ncchta.org/execsumm/summ440.htm

2

Serono: Fachinformation RAPTIVA, Stand Sept. 2004

3

Wyeth: Fachinformation ENBREL, Stand Okt. 2004

4

Ärzte Ztg. vom 1. Dez. 2004

5

Europ. Bewertungsbericht (EPAR) RAPTIVA; Stand Dez. 2004; http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/raptiva/raptiva.htm

R

6

LEBWOHL, M. et al.: N. Engl. J. Med. 2003; 349: 2004-13

R

7

GORDON, K.B. et al.: JAMA 2003; 290: 3073-80

8

MARZELLA, L. (FDA): Medical Review Efalizumab, Okt. 2003; unter http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2003/125075_0000_RaptivaTOC.htm

9

MENTER, A. et al.: Arch. Dermatol. 2005; 141: 31-8

10

US-amerikanische Produktinformation RAPTIVA, Stand Okt. 2003

11

Europ. Bewertungsbericht (EPAR) ENBREL, Rev. 4 vom 14. Jan. 2005; http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/enbrel/enbrel.htm

R

12

GOTTLIEB, A.B. et al.: Arch. Dermatol. 2003; 139: 1627-32

R

13

LEONARDI, C.L. et al.: N. Engl. J. Med. 2003; 349: 2014-22

14

US-amerikanische Produktinformation ENBREL, Stand 2004

15

ADAMS, A.E. et al.: J. Am. Acad. Dermatol. 2004; 51: 660-2

16

FRYREAR 2., R.S. et al.: J. Am. Acad. Dermatol. 2004; 51: 1026

17

Novartis: Fachinformation SANDIMMUN, Stand Juli 2004

18

Wyeth: Fachinformation LANTAREL, Stand Jan. 2004

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19

HEYDENDAEL, V.M.R. et al.: N. Engl. J. Med. 2003; 349: 658-65

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20

SANDHU, K. et al.: J. Dermatol. 2003; 30: 458-63

21

CHALMERS, R.J. et al.: Br. J. Dermatol. 2005; 152: 444-50

22

KOO, J., LEBWOHL, M.: J. Am. Acad. Dermatol. 1999; 41: 51-9

23

Roche: Fachinformation NEOTIGASON, Stand Sept. 2002