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Im Blickpunkt

NEUE CHOLESTERIN-LEITLINIE IN DEN USA
… ein Paradigmenwechsel?

Die lange angekündigte Aktualisierung der Leitlinie des US-amerikanischen National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) zur Cholesterinsenkung bei Erwachsenen liegt seit November veröffentlicht vor.1 Erst im Juni hatte die Behörde die Autorschaft für diese wie für vier weitere Leitlinien zur kardiovaskulären Prävention* abgegeben und den kardiologischen Fachgesellschaften AHA und ACC übertragen.2

Die Veröffentlichung ist auf große Resonanz in den Medien gestoßen. Beachtung findet vor allem die überraschende Entscheidung der Leitlinienautoren, auf die LDL-Zielwerte, eine zentrale Säule der bisherigen NHLBI-Empfehlungen wie auch anderer nationaler und internationaler Leitlinien,6-8 zu verzichten. Wie die Autoren zu Recht einräumen, gibt es keine Daten aus randomisierten kontrollierten Studien, die einen Nutzen der Titration auf diese Zielwerte hin belegen (vgl. a-t 2011; 42: 28-9). Auch für den routinemäßigen Gebrauch von Nichtstatin-Lipidsenkern als Zusatz zu Statinen, wie sie bislang bei Nichterreichen der Zielwerte empfohlen wurden,6 sieht die neue Leitlinie keine Datenbasis. Ausdrücklich wird besonders auf die mangelhafte Datenlage zu Ezetimib (EZETROL; in: INEGY) verwiesen: Weder für die Monotherapie noch für die Kombination mit einem Statin im Vergleich zu Statin allein gibt es Nutzenbelege (vgl. a-t 2008; 39: 19-21).1

Was auf den ersten Blick wie ein radikaler Paradigmenwechsel erscheint, entpuppt sich bei näherem Hinsehen jedoch als Mogelpackung: Die Abkehr von den LDL-Zielwerten in der neuen Leitlinie bedeutet nämlich keine Abkehr von LDL als therapieleitendem Surrogatparameter und auch keine Abkehr von der Tradition der Vorgängerversionen, die medikamentöse Cholesterinsenkung in größtmöglicher Breite und Intensität zu empfehlen. Neben den Patienten mit manifesten atherosklerotischen Erkrankungen sollen jetzt alle 40- bis 75-Jährigen mit LDL über 70 mg/dl und einem kardiovaskulären 10-Jahres-Risiko von 7,5% und höher oder mit Diabetes sowie alle über 20 Jahre mit einem primären LDL-Wert von mindestens 190 mg/dl ein Statin einnehmen. Allen unter 75 Jahren mit manifesten atherosklerotischen Erkrankungen, mit kardiovaskulärem 10-Jahres-Risiko von mindestens 7,5% und Diabetes (als Option auch ohne Diabetes) sowie allen mit LDL von 190 mg/dl oder höher wird zudem ein so genanntes hochpotentes Statin empfohlen: Atorvastatin (SORTIS, Generika) in einer Tagesdosis von (40 mg bis) 80 mg oder täglich 20 mg (bis 40 mg) Rosuvastatin (CRESTOR). Definiert wird die Potenz der Statine durch ihre LDL-senkende Wirkung in randomisierten Studien: „Hochpotente” Statine sollen die LDL-Werte im Mittel um mindestens 50% mindern, „mittelpotente” wie täglich 20 mg bis 40 mg Simvastatin (ZOCOR, Generika), die den übrigen Risikogruppen empfohlen werden, um 30% bis 50%. Mit der Orientierung der Therapieempfehlungen an der prozentualen LDL-Senkung kommen auch Laborüberwachung und Nichtstatin-Lipidsenker wieder ins Spiel: Bei Hochrisikopatienten unter maximal tolerierter Statintherapie (Sekundärprävention < 75 J., LDL  190* mg/dl, Diabetes), deren LDL nicht in dem erwarteten Ausmaß anspricht, soll die Zusatzbehandlung mit Nichtstatin-Lipidsenkern in Betracht gezogen werden. Dabei sollen, ohne dass dies näher konkretisiert wird, Mittel mit klinischen Nutzenbelegen bevorzugt werden.1

* Korrektur nach Drucklegung, Nov. 2015

Sowohl die Breite als auch die Intensität der Statinanwendung in den neuen Empfehlungen erscheinen uns unzureichend begründet. Für eine Behandlungsschwelle bei einem kardiovaskulären 10-Jahres-Risiko von unter 10% in der Primärprävention lassen sich zwar Studien und Metaanalysen anführen, die eine signifikante Minderung der Herzinfarkt- und Schlaganfallrate durch Statine auch bei diesen Patienten belegen.9 Der absolute Nutzen ist aber gemäß dem niedrigen Ausgangsrisiko sehr gering und von fraglicher Relevanz: Die Number needed to treat (NNT) für die Verhinderung einer solchen Komplikation beträgt 700 pro Jahr. Ob dieser Nutzen den potenziellen Schaden überwiegt, ist zudem unklar. Das Ausmaß unerwünschter Wirkungen einschließlich nicht schwerwiegender, aber die Lebensqualität mindernder Muskelbeschwerden lässt sich aus den randomisierten kontrollierten Studien nur unzureichend erschließen. Ein günstiger Effekt auf die Sterblichkeit ist für diese Niedrigrisikogruppe nicht belegt.10 Wichtiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Komplikationen ist das Alter. Bei Männern kann (z.B. gemäß arriba-Risikoschätzer) etwa ab Mitte 50 allein das zunehmende Alter ohne weitere Risikofaktoren bedeuten, dass ein 10-Jahres-Risiko von 7,5% überschritten wird. Fraglich ist, ob es wünschenswert ist, dass eine Mehrheit der über 50-Jährigen dauerhaft medikamentös behandelt wird und beträchtliche personelle und finanzielle Ressourcen für gesunde Menschen aufgebracht werden,11 auch vor dem Hintergrund, dass die Versorgung von Hochrisikopatienten mit Statinen nach wie vor mangelhaft ist.12

In der Primärprävention sollte die Frage der Statineinnahme – wie übrigens in der neuen Leitlinie auch empfohlen – besonders intensiv mit den Patienten diskutiert und dann gemeinsam entschieden werden. Da die robusteste Evidenz für eine positive Nutzen-Schaden-Bilanz bei einem Ausgangsrisiko von über 20% in zehn Jahren vorliegt,9 scheint uns eine Orientierung an dieser Risikohöhe als Behandlungsschwelle nach wie vor sinnvoll. Von den gesetzlichen Krankenversicherungen wird die Therapie derzeit ohnehin erst ab dieser Risikohöhe bezahlt.13

Aussagekräftige Nachweise dafür, dass jeder mit primären LDL-Werten von 190 mg/dl und höher ein hohes Atheroskleroserisiko hat und von Statinen profitiert, bringen die Autoren der neuen Cholesterinleitlinie nicht bei. Beim derzeitigen Kenntnisstand sehen wir keinen hinreichenden Grund, vom bisherigen Verfahren abzuweichen, bei Menschen mit sehr hohen Cholesterinwerten abzuklären, ob eine behandlungsbedürftige familiäre Hyperlipidämie vorliegt.

Auch für die Empfehlung „hochpotenter” Statine sehen wir keine hinreichende Beleglage. Endpunktstudien, die auf die Reduktion des LDL um einen bestimmten Prozentsatz angelegt sind, finden wir ebenso wenig wie solche mit Titration auf die bisher empfohlenen LDL-Zielwerte. Keines der beiden empfohlenen „hochpotenten” Statine hat einen nachgewiesenen Vorteil gegenüber standardgemäß dosiertem Simvastatin. Ein direkter Vergleich mit klinischen Endpunkten liegt ohnehin nur für Atorvastatin vor (IDEAL-Studie): In der offenen Studie wird der Nachweis der Überlegenheit von täglich 80 mg Atorvastatin gegenüber täglich 20 mg bis 40 mg Simvastatin in der Sekundärprophylaxe nach Herzinfarkt verfehlt, Atorvastatin aber schlechter vertragen.14 Streng genommen kann diese Studie nicht einmal Gleichwertigkeit von Atorvastatin mit Simvastatin nachweisen, da sie auf diese Frage nicht angelegt war (a-t 2005; 36: 111). Auch gegenüber täglich 40 mg Pravastatin (PRAVASIN PROTECT, Generika) ist ein signifikanter Vorteil von täglich 80 mg Atorvastatin im Hinblick auf Herzinfarkte, Schlaganfälle oder Tod nicht nachgewiesen. Gemindert werden in der PROVE-IT-Studie bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom nur die „weicheren” Endpunkte Revaskularisationen und instabile Angina.15 Die Studie steht zudem wegen der Verluste in der Nachbeobachtung und Ungereimtheiten in den Angaben zur Nachbeobachtung in der Kritik (a-t 2005; 36: 86-7 und 2011; 42: 28-9). Für Rosuvastatin gibt es in der Sekundärprävention überhaupt keine Nutzenbelege, ebenso wenig bei Diabetes oder bei Patienten mit hohem LDL (vgl. a-t 2008; 39: 119-21 und 2009; 40: 17-8 und 18-9). Mit Ausnahme von Patienten mit sehr hohen LDL-Werten aufgrund einer familiären Hyperlipidämie, für die im Einzelfall hochdosiertes Atorvastatin angezeigt sein kann, sehen wir keine Indikation für „hochpotente” Statine. Auch für zusätzliche Nichtstatin-Lipidsenker ist ein Nutzen nicht belegt im Vergleich mit Statinen allein (a-t 2010; 41: 35-7; 2011; 42: 61 und blitz-a-t vom 21. Dez. 2012). Die beste Datenlage gibt es für die Monotherapie mit Simvastatin in Standarddosis von (20 mg bis) 40 mg. Eine Kontrolle der LDL-Werte unter der Behandlung erübrigt sich dabei („fire and forget”-Strategie).

∎  Die neue US-amerikanische Leitlinie zur Cholesterinsenkung bei Erwachsenen verzichtet zwar endlich auf die umstrittenen und durch Endpunktstudien nicht belegten LDL-Zielwerte.

∎  Wer aufgrund dessen den längst überfälligen Paradigmenwechsel in Leitlinien zur Statintherapie erwartet, sieht sich jedoch getäuscht: Die Therapie soll sich nach den neuen Empfehlungen weiterhin an LDL-Werten orientieren – jetzt an der in Endpunktstudien ebenso wenig geprüften prozentualen LDL-Senkung. Auch an entsprechenden Laborkontrollen halten die Autoren fest.

∎  Die Cholesterinsenkung wird zudem in größtmöglicher Breite und Intensität empfohlen, einschließlich der Zusatzverordnung von Nichtstatin-Lipidsenkern, für die es gegenüber Statinen allein keine Nutzenbelege gibt.

∎  Wir halten in der Primärprävention nach wie vor eine Orientierung an einer kardiovaskulären Risikohöhe von 20% in zehn Jahren als Schwelle für eine Statinbehandlung für sinnvoll. Laut Arzneimittelrichtlinie wird die Therapie unterhalb dieser Risikohöhe derzeit ohnehin nicht erstattet.

∎  Mittel der Wahl bei Indikation für ein Statin ist Simvastatin (ZOCOR, Generika) in Standarddosis von täglich (20 mg bis) 40 mg. Eine Überwachung der LDL-Werte erübrigt sich hierbei („fire-and-forget”-Strategie).

  (R =randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
1 STONE, N.J. et al.: Circulation, online publ. am 12. November 2013
2 American College of Cardiology: Presserklärung vom 12. Nov. 2013 http://www.cardiosource.org/news-media/publications/cardiology-magazine/2013/11/new-accaha-prevention-guidelines-address-blood-cholesterol-obesity.aspx?print=1
3 JENSEN, M.D. et al.: Circulation, online publ. am 12. Nov. 2013
4 ECKEL, R.H. et al.: Circulation, online publ. am 12. Nov. 2013
5 GOFF, D.C. et al.: Circulation, online publ. am 12. Nov. 2013
6 GRUNDY, S.M. et al.: Circulation 2004; 110: 227-39
7 Lipid-Liga: Empfehlung zur Diagnostik und Therapie von Stoffwechselstörungen in der Ärztlichen Praxis, Stand Sept. 2011 http://www.lipid-liga.de/pdf/lldiagn.pdf
8 PERK, J. et al.: Eur. Heart J. 2012; 33: 1635-701
M  9 CTT Collaborators: Lancet 2012; 380: 581-90
10 ABRAMSON, J.D. et al.: BMJ 2013; 347: f6123 (5 Seiten)
M  11 TAYLOR, F. et al.: Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, Stand Jan. 2012; Zugr. Dez. 2013
12 KELLER, H. et al.: BMC Publ. Health 2013; 13: 623 (9 Seiten)
13 G-BA: Arzneimittel-Richtlinie, Anlage III, Stand Okt. 2011 http://www.g-ba.de/downloads/83-691-269/AM-RL-III-Verordnungseinschränkung-2011-10-01.pdf
R  14 PEDERSEN, T.R. et al.: JAMA 2005; 294: 2437-45
R  15 CANNON, C.P. et al.: N. Engl. J. Med. 2004; 350: 1495-504
* Die Leitlinien zur Behandlung von Übergewicht,3 zu Lebensstilveränderungen4 sowie zur kardiovaskulären Risikokalkulation5 wurden gleichzeitig mit der zur Cholesterinsenkung veröffentlicht. Die Publikation der ebenfalls seit Langem angekündigten Aktualisierung der Hypertonie-Leitlinie („JNC 8”; vgl. a-t 2003; 34: 57-8) wird nochmals verschoben.2

© 2013 arznei-telegramm, publiziert am 6. Dezember 2013

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