ANTIGEN-SCHNELLTESTS AUF SARS-COV-2

Seit Mitte Oktober sieht die Verordnung für die Testung auf SARS-CoV-2-Infektion in bestimmten Situationen auch die Verwendung von Antigentests vor.¹ Anders als die PCR, der Goldstandard, mit dem das Genom des Virus nachgewiesen wird, beruhen die Antigentests auf Nachweis von Virusproteinen. Die Mehrzahl der angebotenen Schnell- bzw. Point-of-Care-Tests (patientennahe Diagnostik) verwendet dabei die von Schwangerschaftstests bekannte Methode der (lateral flow) Immunchromatografie, bei der ein Farbumschlag nach wenigen Minuten ein positives Ergebnis anzeigt. Ähnlich wie für die PCR wird auch für die Diagnostik mittels Antigentest ein Abstrich aus dem Nasen-Rachen-Raum benötigt.

Empfohlen werden die Antigentests gemäß nationaler Teststrategie in Gebieten mit hoher SARS-CoV-2-Inzidenz (7-Tage-Inzidenz > 50/100.000) für die Reihentestung des asymptomatischen Personals von Krankenhäusern, Pflegeeinrichtungen, Operations- und Dialysezentren, Tageskliniken sowie Arztpraxen und von asymptomatischen Patienten/Bewohnern in Krankenhäusern und Pflegeeinrichtungen*, sofern in diesen Einrichtungen kein COVID-19-Fall aufgetreten ist, sowie für die Testung asymptomatischer Besucher dieser Einrichtungen. Anwender der Tests müssen in die Handhabung eingewiesen werden.² Seit Anfang Dezember 2020 dürfen nach Teilnahme an einer entsprechenden Schulung auch Lehrer und Erzieher Antigentests durchführen. Apotheken dürfen die Tests seither nicht nur an Praxen, Krankenhäuser oder Pflegeeinrichtungen, sondern auch an Schulen und Kitas abgeben.³ Am 13. Dezember 2020 wurde zudem eine verpflichtende Testung des Personals – mehrmals pro Woche – sowie der Besucher in Alten- und Pflegeeinrichtungen beschlossen.⁴ Inzwischen gibt es auch kommerzielle Schnelltestzentren, in denen sich jedermann für einen allerdings hohen Aufpreis testen lassen kann.

Antigen-Schnelltests auf SARS-CoV-2 haben den Vorteil, dass sie rasch und unaufwändig Ergebnisse liefern. Die Sensitivität der Tests ist jedoch geringer als die der PCR, sie benötigen für den Nachweis von SARS-CoV-2 eine höhere Viruskonzentration.² Die PCR kann auch sehr kleine Mengen des Viruserbguts nachweisen, da das genetische Ausgangsmaterial bei dem Verfahren so lange vervielfältigt wird, bis ein diagnostisches Signal erkennbar ist. Wie viele Vermehrungszyklen für ein positives Signal benötigt werden, gibt der so genannte Ct („Cycle threshold“)-Wert an, er ist daher ein Maß für die Viruskonzentration in der Probe. Werte über 30 gelten dabei als Zeichen geringer Virusmengen.⁵* Antigentests sollen jedoch trotz ihrer geringeren Sensitivität dazu beitragen, Infektionsketten zu unterbrechen, indem sie Patienten mit hoher Viruslast – wie sie für die Frühphase der Infektion typisch ist – als infiziert erkennen, bei denen die größte Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie die Infektion weitergeben.^7,8 Demgemäß fordert die Weltgesundheitsorganisation (WHO) von akzeptablen Antigen-Schnelltests im Hinblick auf die analytische Sensitivität** eine Nachweisgrenze von 10⁶ (= 1 Mio.) Genomkopien/ml, entsprechend einem Ct-Wert in der PCR von etwa 25 bis 30. Die diagnostische Sensitivität der Tests, also wie viele Infizierte sie als infiziert erkennen, sollte laut WHO zudem mindestens 80% betragen.⁸ Eine ähnliche Empfehlung gibt das Paul-Ehrlich-Institut (PEI): In seinen Mindestkriterien für SARS-CoV-2-Antigen-Schnelltests fordert das PEI eine Sensitivität von über 80% im Vergleich zur PCR.⁷

Für den Marktzugang in der EU genügt es nach derzeitiger Rechtslage allerdings, dass die Hersteller die Zertifizierung selbst vornehmen.⁹ Das Angebot ist entsprechend unübersichtlich. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) listet gegenwärtig mehr als 300 kommerzielle Antigentests zum Nachweis von SARS-CoV-2, die die Kriterien des PEI erfüllen sollen. Die dortigen Angaben zu den Testeigenschaften stammen jedoch ausschließlich von den Herstellern selbst.¹⁰ Der jahrelange laxe Umgang mit den Vermarktungsvoraussetzungen für Medizinprodukte in der EU (vgl. a-t 2018; 49: 97-8) fällt den Behörden jetzt auf die Füße: Die europäische Kommission mahnt die Mitgliedsstaaten, sicherzustellen, dass Antigentests auf SARS-CoV-2 validiert wurden, bevor sie in die klinische Praxis eingeführt werden. Sie sollen zudem in dem Setting validiert werden, für das sie vorgesehen sind.⁹

Es liegt zwar inzwischen eine große Anzahl Hersteller-unabhängiger Validierungsstudien*** vor.^11-13 Sie prüfen jedoch nur eine sehr kleine Zahl der verfügbaren kommerziellen Tests. Von den vom BfArM gelisteten Tests, die nach dem Prinzip der Immunchromatografie funktionieren (wie ein Schwangerschaftstest, ohne erforderliches Lesegerät), werden, soweit wir die Literatur überblicken, mit einer Ausnahme ausschließlich der von Abbott (PANBIO COVID-19 AG RAPID TEST DEVICE, hier im weiteren Text: Abbott) sowie der von SD Biosensor evaluiert, der hierzulande von Roche als SARS-COV-2 RAPID ANTIGEN TEST bzw. von Bestbion DX GmbH als STANDARD Q COVID-19 AG REAGENZIENKIT angeboten wird (hier im Folgenden: SD Biosensor). Eine Studie evaluiert zudem den NOWCHECK COVID-19 AG TEST der Firma Bionote (hier: Bionote). Die Sensitivität ist in diesen Studien gemessen am Goldstandard PCR zum Teil deutlich geringer (Abbott: 48% bis 92%, SD Biosensor: 39% bis 93%, Bionote: 89%)^11,12 als in den Studien der Hersteller. Bei niedrigen Ct-Werten in der PCR als Maß für eine hohe Viruslast und Surrogat für Infektiosität fällt die Sensitivität der Antigentests allerdings durchweg höher aus. Bei Ct-Werten bis 25, bei denen von Infektiosität auszugehen ist, liegt sie meistens über 90%. Sie beträgt jedoch auch hier in der Mehrzahl der Studien nicht 100%.¹²****

Zur Validierung für das regelmäßige Screening asymptomatischer Personen, ein Setting, in dem Antigentests hierzulande in erster Linie empfohlen werden, liegt unseres Wissens bislang nur eine Studie vor: Evaluiert wird hier der Abbott-Test in der Reihenuntersuchung asymptomatischer Fußballspieler und Angestellter der Clubs der niederländischen Nationalliga. Je nachdem, wie mehrere uneindeutige Ergebnisse gewertet werden, ergibt sich eine Sensitivität zwischen 61,8% und 69,1%. Die Sensitivität gemäß Ct-Werten wird nicht geprüft. Der Test scheint jedoch frühe und präsymptomatische Infektionen mit einer Sensitivität zwischen 81,2% und 90,9% besser zu erkennen als späte (25% bis 29,2%).¹⁴

Eine Arbeitsgruppe am Institut für Virologie der Berliner Charité prüft die analytische Sensitivität von sieben Antigen-Schnelltests, neben denen von Abbott und SD Biosensor den von der Firma Healgen hergestellten CORONAVIRUS AG RAPID TEST CASSETTE (SWAB), den von der Firma R-Biopharm AG hergestellten RIDAQUICK SARS-COV-2 ANTIGEN (der allerdings laut BfArM-Liste für die Anwendung im Labor vorgesehen ist), den NADAL COVID-19 AG TEST der Firma Nal von Minden sowie zwei weitere, die sich als weniger sensitiv herausstellen und nicht auf der BfArM-Liste verzeichnet sind. Die fünf sensitiveren Tests haben eine Nachweisgrenze zwischen 10⁶ und 10⁷ RNA-Kopien/ml, was die Autoren vorsichtig dahingehend interpretieren, dass die Tests negativ werden, wenn die Infektiosität einer SARS-CoV-2-Infektion nachlässt.¹³

Inzwischen beteiligen sich auch Labore des PEI und des Robert Koch-Instituts (RKI) an der Evaluierung. Anfang Dezember hat das PEI eine Liste mit 23 Antigentests auf SARS-CoV-2 veröffentlicht, die in behördeneigenen Laboren***** evaluiert und im Hinblick auf ihre Sensitivität als „dem derzeitigen Stand der Technik entsprechend“ bewertet wurden.¹⁵ Welche Kriterien für dieses Zertifikat angelegt wurden, lässt sich der Kurzbeschreibung der Studie nicht entnehmen. Auf Anfrage teilt uns das PEI mit, dass dafür „die Mehrheit von Proben mit Ct-Wert unter 25“ erkannt werden mussten.¹⁶ Ein solches Maß an Intransparenz erscheint uns nicht nachvollziehbar, auch wenn es sich um vorläufige Daten handelt.****** Antigentests, die hier evaluiert wurden, aber nicht dem Stand der Technik entsprechen, wurden laut PEI aus der BfArM-Liste entfernt.¹⁵

Ein negatives Ergebnis im Antigentest schließt somit eine Infektion mit SARS-CoV-2 nicht aus. Ansteckende Patienten werden allerdings zuverlässiger erkannt. Ein negatives Ergebnis ist jedoch lediglich als „Momentaufnahme“ zu werten, da sich hinter dem Befund nicht erkannte Infektionen verbergen können, die im weiteren Verlauf infektiös werden. Die Leopoldina empfiehlt in ihrer aktuellen Stellungnahme eine Gültigkeitsdauer für negative Ergebnisse von Antigen-Schnelltests von etwa einem Tag.¹⁷ Falsch negative Ergebnisse sind zudem auch bei ansteckenden Personen nicht gänzlich ausgeschlossen. Die Tests sind daher nicht als Ersatz, sondern nur als Ergänzung nichtpharmakologischer Maßnahmen zum Schutz vor Infektionen zu verwenden, die weiter eingehalten werden müssen.²

Akzeptable Antigentests sollen laut WHO eine Spezifität von mindestens 97% aufweisen.⁸ Das PEI fordert über 97%.⁷ Daten zur Spezifität aus Hersteller-unabhängigen Validierungsstudien weichen nicht so stark von denen der Hersteller-eigenen Studien ab wie die zur Sensitivität. Die Spezifität liegt in den meisten unabhängigen Studien bei 99% und höher.^11,12 Dagegen bleiben in der Studie des Berliner Instituts für Virologie zwei Tests mit 88,2% (Healgen) und 94,9% (R-Biopharm) unter den Anforderungen von WHO und PEI. Bei letzterem soll es sich jedoch um ein damals noch nicht marktreifes Produkt gehandelt haben.¹³ In der Evaluationsstudie, an der unter anderem PEI und RKI beteiligt sind, wird die Spezifität nicht geprüft.¹⁵

Mit falsch positiven Befunden ist besonders bei geringer Vortestwahrscheinlichkeit wie beim Screening asymptomatischer Personen zu rechnen (vgl. a-t 2020; 51: 41-3). Achtung: Eine Fehlerquelle kann das zu späte Ablesen der Tests sein. Für den Test von SD Biosensor ist uns das Umschlagen negativer in positive Ergebnisse nach längerem Liegen – über die vom Hersteller angegebene Zeit hinaus – berichtet worden. Positive Ergebnisse im Antigentest müssen laut RKI immer durch einen positiven PCR-Test bestätigt werden.²

Richtig angewendet können hinreichend validierte Antigentests auf SARS-CoV-2 unseres Erachtens dazu beitragen, die Pandemie einzudämmen.

Ihr großer Vorteil ist, dass sie rasch und unaufwändig Ergebnisse liefern.

Erkannt werden durch die Tests vor allem Patienten mit hoher Viruslast, bei denen die Wahrscheinlichkeit, dass sie die Infektion weitergeben, am größten ist. Infektionsketten können so rasch unterbrochen werden.

Ein negatives Ergebnis im Antigentest schließt eine Infektion jedoch nicht aus. Es ist zudem eine Momentaufnahme, da sich hinter dem Befund eine nicht erkannte Infektion verbergen kann, die im weiteren Verlauf ansteckend wird. Falsch negative Ergebnisse sind zudem auch bei ansteckenden Patienten nicht gänzlich ausgeschlossen.

Alle, die die Tests nutzen, müssen sich über die Grenzen ihrer Aussagekraft im Klaren sein. Die Tests sind lediglich eine Ergänzung, kein Ersatz für nichtpharmakologische Schutzmaßnahmen wie Abstand und Masken, die weiter eingehalten werden müssen.

Auch mit falsch positiven Befunden ist zu rechnen. Alle positiven Ergebnisse in Antigentests müssen derzeit durch eine PCR bestätigt werden.

Von den vielen Tests im Angebot sind bisher nur die wenigsten Hersteller-unabhängig validiert worden.

Ein Problem ist daher nach wie vor die Auswahl eines Tests. Regelmäßig aktualisierte Übersichten über Hersteller-unabhängige Validierungsdaten bieten die Internetseiten einer deutschen Arbeitsgruppe¹¹ wie auch die der Non-Profit-Organisation FIND.¹⁸ Einen gewissen Anhalt bietet auch die Liste des PEI. Die Behörden sind aufgefordert, rasch detaillierte Ergebnisse ihrer eigenen Evaluationsstudien zu veröffentlichen.

ANTIGEN-SCHNELLTESTS AUF SARS-COV-2 (a-t 2020; 51: 102-4)

Zu Literaturzitat 12: ergänzendes Literaturverzeichnis

HERSTELLER-UNABHÄNGIGE VALIDIERUNGSSTUDIEN:

© 2020 arznei-telegramm, publiziert am 18. Dezember 2020

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