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Im Blickpunkt

DABIGATRAN (PRADAXA) - ÜBERWIEGT DER NUTZEN ODER DER SCHADEN?

Alle Antikoagulanzien bergen ein Risiko lebensbedrohlicher und tödlicher Blutungen. Der neue orale Thrombinhemmer Dabigatran (PRADAXA; a-t 2011; 42: 74-7), der immerhin 15- bis 20-fach teurer ist als Cumarin-Antikoagulanzien, scheint Vorteile zu bieten: In der RE-LY*-Studie, auf deren Basis Dabigatran zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern zugelassen wurde, werden lebensbedrohliche, beispielsweise intrakranielle Blutungen unter zweimal täglich 150 mg seltener erfasst als unter Warfarin (COUMADIN; 0,32% versus 0,76% pro Jahr). Zudem mindert Dabigatran die Schlaganfallrate deutlicher als Warfarin (1,01% vs. 1,58% pro Jahr).1,2 Für per os einzunehmende Alternativen zu Cumarin-Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern werden die Umsatzerwartungen weltweit auf mehr als zehn Milliarden US-Dollar geschätzt. Für den Hersteller Boehringer Ingelheim ist somit die Frage von enormer ökonomischer Bedeutung, ob die Vorteile, die sich in der RE-LY-Studie abzeichnen, im Praxisalltag Bestand haben, zumal im Falle bedrohlicher Blutungen, beispielsweise auch nach Unfällen,3 ein Antidot fehlt, es keine Routinetests gibt (siehe auch Seite 110) und wegen der kurzen Halbwertszeit von etwa 13 Stunden die zweimal tägliche Einnahme gewährleistet sein sollte.

* RE-LY = Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulation Therapy

Ist die Nierenfunktion beeinträchtigt, steigen Halbwertszeit (bis 35 Stunden bei Kreatininclearance unter 30 ml/min) und Wirkspiegel des hauptsächlich über die Nieren ausgeschiedenen Dabigatran. Patienten sind gefährdet, wenn Niereninsuffizienz nicht erkannt oder nicht beachtet wird. Fallberichte aus Japan über letale Blutungen sollen überwiegend ältere Patienten betroffen haben,4 die Dabigatran trotz schwerer Nierenfunktionsstörung erhielten. Sie wären - so Boehringer - "bei Beachtung der Fachinformation vermeidbar gewesen",5 denn schwere Nierenfunktionsstörung mit Kreatininclearance unter 30 ml/min gilt als absolute Gegenanzeige. Per Rote-Hand-Brief wird mitgeteilt, dass ab sofort die Kreatininclearance grundsätzlich vor Behandlungsbeginn sowie bei Verdacht einer Beeinträchtigung und mindestens einmal jährlich bei über 75-Jährigen oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion überprüft werden muss.4

Konkrete Angaben zu Zahl und näheren Umständen der erwähnten Todesfälle fehlen im Rote-Hand-Brief. Auch auf Nachfrage durch das a-t bleibt Boehringer die Auskunft schuldig. Später teilt die europäische Zulassungsbehörde EMA jedoch mit, dass in der europäischen EudraVigilanz-Datenbank bis 6. November 2011 weltweit 256 Spontanberichte zu tödlichen Blutungen in Verbindung mit Dabigatran erfasst sind, davon 21 aus der EU.6 Diese Zahlen werden in den Medien breit aufgegriffen. Spätestens jetzt dürfte es Boehringer klar geworden sein, dass Verschweigen von Informationen zu Risiken in den Fachkreisen zu Irritationen und in den Medien zu negativer Berichterstattung führt. Die Firma schaltet um und verspricht in einer Pressemitteilung, nun "weiterhin in regelmäßigen Abständen das Verträglichkeitsprofil von PRADAXA transparent" darzulegen.7 Bereits im selben Schreiben ist jedoch die Handschrift des Marketings zu erkennen. Das Risikopotenzial des Mittels wird heruntergespielt: Mit Dabigatran (2 x tgl. 150 mg) seien pro 100.000 Patientenjahre viermal weniger Verdachtsfälle zu tödlichen Blutungen gemeldet als in der RE-LY-Studie erfasst wurden.7 Eine solche Gegenüberstellung der Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen aus einer kontrollierten Studie und aus Spontanberichten kann orientierend sinnvoll sein, ist als Tatsachenbeschreibung jedoch unseriös und unzulässig, wenn nicht erwähnt wird, dass bei Spontanmeldungen eine Dunkelziffer nicht erfasster Berichte zu berücksichtigen ist. Diese wird bei unerwünschten Wirkungen bis auf das 20-Fache geschätzt, dürfte bei neuen Arzneimitteln, schweren Blutungen und Todesfällen jedoch deutlich niedriger sein. Eine solche Einberechnung würde den errechneten Abstand zu den Studiendaten verringern. Andererseits vergisst Boehringer nicht darauf hinzuweisen, dass der ursächliche Zusammenhang bei Spontanberichten offen ist. Die Angaben der Firma werden inzwischen ohne jeden relativierenden Kommentar im Deutschen Ärzteblatt wiedergegeben.8

Das BfArM geht weiterhin nicht davon aus, dass das Blutungsrisiko bei Dabigatran höher wäre als bei vergleichbaren Strategien und sieht die Nutzen-Schaden-Abwägung "grundsätzlich positiv".9 Dies erscheint angesichts der Daten der RE-LY-Studie nachvollziehbar. Denn unter Dabigatran werden insgesamt absolut 1,7% weniger Blutungen erfasst als unter Warfarin. Sie bleiben aber dennoch mit 16,4% eine sehr häufige Komplikation.

Auch Interaktionen können Ursache bedrohlicher Blutungen sein. Die verharmlosende Firmenbotschaft "kaum Wechselwirkungen" kontrastiert mit dem Abschnitt "Wechselwirkungen" der Fachinformation, der immerhin eineinhalb Seiten ausmacht.10 Neben Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, Fibrinolytika, NSAR und anderen Mitteln, die die Blutungsneigung fördern, sind Wirkstoffe zu berücksichtigen, die die Blutspiegel von Dabigatran erhöhen können - beispielsweise P-Glykoproteinhemmer wie Amiodaron (CORDAREX, Generika) -, aber auch Arzneimittel, die potenziell die Nierenfunktion herabsetzen.

In der RE-LY-Studie sind unter Dabigatran Myokardinfarkte numerisch häufiger aufgetreten als unter Warfarin (0,81% vs. 0,64% pro Jahr; p = 0,12).** In einer bislang nur als Abstract vorgestellten Metaanalyse von 7 randomisierten Studien mit insgesamt über 31.000 Patienten, die Dabigatran in verschiedenen Indikationen einnehmen, errechnen die Autoren ein signifikant erhöhtes Risiko von Herzinfarkt oder akutem Koronarsyndrom (1,23% vs. 0,88% in den Kontrollgruppen mit Warfarin, Enoxaparin [CLEXANE] oder Plazebo; p = 0,03).12 Boehringer setzt eine "umfassende Untersuchung von Sicherheitsdaten mit über 40.000 Patienten aus 16 Studien" dagegen, nach der Herzinfarkte unter Dabigatran nicht häufiger als unter Enoxaparin oder Plazebo auftreten sollen.13 Nur - veröffentlicht ist auch diese Analyse nicht. Die Zulassungsbehörden, denen diese Daten vorliegen, sollten hier so rasch wie möglich Klarheit schaffen.

** In den zuerst publizierten Daten,11 bevor zusätzliche Ereignisse einberechnet wurden,1 waren Myokardinfarkte sogar signifikant häufiger (0,74% vs. 0,53% pro Jahr; p = 0,048).

Boehringer bringt noch ein weiteres Argument, um Dabigatran zu entlasten: Nicht der Thrombinhemmer wirke sich negativ aus, sondern Cumarin-Antikoagulanzien hätten vermutlich eine Schutzwirkung vor Herzinfarkt.7 Auffällig ist aber, dass in Studien mit den bisher nur zur Thromboseprophylaxe zugelassenen, aber zur Schlaganfallprophylaxe bereits untersuchten oralen Faktor-Xa-Hemmstoffen Apixaban (ELIQUIS, a-t 2011; 42: 59-60) und Rivaroxaban (XARELTO, a-t 2008; 39: 109-11) keine Zunahme von Myokardinfarkten im Vergleich zu Warfarin berichtet wird, sondern eher eine gegenteilige Tendenz (Apixaban: 0,53% vs. 0,61% pro Jahr14; Rivaroxaban: 0,91% vs. 1,12% pro Jahr15). Die Boehringer-Argumentation erinnert an die Taktik von Merck & Co, nach der die Häufigkeit von Herzinfarkten unter dem inzwischen wegen seiner Kardiotoxizität aus dem Handel gezogenen Cox-2-Hemmer Rofecoxib (VIOXX) durch kardioprotektive Effekte von Naproxen (PROXEN, Generika) vorgetäuscht worden sei (a-t 2004; 35: 126-30).

∎  Die Behandlung mit dem Thrombinhemmer Dabigatran (PRADAXA) kann für Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und hohem Insultrisiko infrage kommen, die sich schlecht auf Cumarinantikoagulanzien einstellen lassen (vgl. a-t 2011; 42: 74-7).

∎  Es muss sich allerdings noch zeigen, ob sich die günstigen Ergebnisse der Zulassungsstudie RE-LY für Dabigatran in der täglichen Praxis bestätigen. Dies gilt angesichts des fehlenden Antidots insbesondere für Situationen mit bedrohlichen Blutungen, auch nach Unfällen.

∎  Vor Therapiebeginn und bei Verdacht auf eingeschränkte Nierenfunktion muss die Kreatininclearance bestimmt werden. Bei Niereninsuffizienz steigt das Blutungsrisiko.

∎  Herzinfarkte sind möglicherweise häufiger als unter Warfarin. Die Behörden sollten so rasch wie möglich die dort vorhandenen, aber nicht publizierten Daten zur potenziellen Kardiotoxizität von Dabigatran aus- und bewerten.

∎  Die Firma Boehringer Ingelheim stellt die potenziellen Risiken des Thrombinhemmers unzureichend transparent dar (siehe auch Seite 110). Dies bedingt einen Glaubwürdigkeitsverlust. Auf die Umsetzung der von der Firma angekündigten Transparenzoffensive darf man gespannt sein.

  (R =randomisierte Studie)
1 CONNOLLY, S.J. et al.: N. Engl. J. Med. 2010; 363: 1875-6
2 EMA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) PRADAXA, Stand 9. Juni 2011
3 COTTON, B.A. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 365: 2039-40
4 Boehringer Ingelheim: Rote-Hand-Brief vom 27. Okt. 2011
5 Boehringer Ingelheim: Schreiben vom 27. Okt. 2011
6 EMA: European Medicines Agency Updates on safety of PRADAXA; Pressemitteilung vom 18. Nov. 2011
7 Boehringer Ingelheim: Pressemitteilung vom 16. Nov. 2011
http://www.boehringer-ingelheim.de/presse/archiv_pressemitteilungen/ press_releases_2011/16_november_2011dabigatranetexilat.html
8 OSTERSPEY, A., ZYLKA-MENHORN, V.: Dt. Ärztebl. 2011; 108: C2101-3
9 BfArM: Pressemitteilung 09/11 vom 16. Nov. 2011
10 Boehringer Ingelheim: Fachinform. PRADAXA 150 mg, Stand Aug. 2011
11 CONNOLLY, S.J. et al.: N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1139-51
12 UCHINO, K., HERNANDEZ, A.V.: Circulation 2011; 124: Abstract 15500
13 Boehringer Ingelheim : Pressemitteilung vom 13. Nov. 2011
R  14 GRANGER, C.B. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 365 : 981-92
R  15 PATEL, M.R. et al.: N. Engl. J. Med. 2011; 365: 883-91

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 2. Dezember 2011

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