GABAPENTIN (NEURONTIN): STRATEGISCH STUDIENDATEN MANIPULIERT

2004 zahlt die Firma Pfizer in den USA 430 Millionen Dollar, damit ein Gerichtsverfahren über den vom Hersteller geförderten Off-label-Gebrauch des Antiepileptikums Gabapentin (NEURONTIN, Generika) bei bipolarer Störung, Migräne und Schmerz eingestellt wird (a-t 2005; 36: 50-1). Im Rahmen dieses Verfahrens und im Zusammenhang mit weiteren Klagen sind inzwischen zahlreiche interne Firmendokumente und Gutachten online einsehbar.1-4 Aus dem offen gelegten E-Mail-Verkehr des Herstellers geht hervor, dass die Firma für den US-amerikanischen Markt bewusst auf das kostenintensive Zulassungsprogramm für diese Erkrankungen verzichtet hat. Statt dessen sollte mit einer "Publikationsstrategie" die Off-label-Anwendung von Gabapentin angekurbelt werden.3,4

Darüber hinaus stellt eine Gutachterin systematische Manipulationen fest: Bias bereits durch das Studiendesign, inadäquater Ein- oder Ausschluss von Patienten, Verdrehung* negativer Ergebnisse mit Hilfe eines Ghostwriters zu vermeintlich positiven und Unterdrückung von negativen Daten (vgl. a-t 2006; 37: 45-6).3

Beispielhaft ist der Umgang von Pfizer und der akquirierten Tochterfirma Parke-Davis mit der Studie 945-224 zu Schmerz bei diabetischer Neuropathie mit 325 Patienten, in der Gabapentin nicht besser wirkt als Plazebo. Der britische Studienleiter drängt mehrfach auf Veröffentlichung der Untersuchung, die bereits 1999 beendet wurde. Der Hersteller stellt sich aber quer. Schließlich wird die Studie in seinem Auftrag so umgeschrieben, dass sie zwei Zeitschriften wegen des offensichtlichen firmenbedingten Bias und inadäquater Statistik ablehnen.3 Erst 2003 wird das Negativergebnis von herstellernahen Autoren im Rahmen einer gepoolten Analyse mit weiteren Studien veröffentlicht, in der praktisch ohne Angaben zur Methodik und somit nicht nachvollziehbar für eine Gabapentindosis von täglich 1.800 mg und höher ein signifikannter Effekt errechnet wird.3,5

Die Unterdrückung der Negativdaten führt zu verzerrter Beurteilung von Gabapentin bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie in Übersichten und Leitlinien, z.B. auch der Konsensusleitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, in der das Antiepileptikum mit höchster Evidenzstufe pauschal bei neuropathischem Schmerz empfohlen wird.6 Auffällig ist, wie Pfizer mit verschiedenen Arbeitsgruppen der Cochrane Collaboration umgeht. Eine Autorengruppe, die sich mit Gabapentin bei bipolarer Störung befasst, fragt mehrfach vergeblich beim Hersteller nach nicht publizierten Studiendaten und gibt schließlich das Projekt auf.3 Mit einer anderen Arbeitsgruppe zu Gabapentin bei neuropathischem Schmerz entwickelt sich dagegen eine gedeihliche Zusammenarbeit. Dies wird unter anderem in einer internen Mail 2001 offensichtlich: "Das ist eine potenziell große Gelegenheit für Pfizer, da wir den Bereich formulieren und gestalten können... Die Metaanalyse, von der wir beabsichtigen, sie durch die Oxford Schmerz Arbeitsgruppe (H.J. McQUAY) erstellen zu lassen..."3

Das gefällige Cochrane-Review,7 dessen Autoren keinen Interessenkonflikt deklarieren, ist seit 2005 ohne Daten aus der großen Negativstudie 945-224 veröffentlicht. Dabei sind Angaben zu dieser Studie auch firmenunabhängig seit 2002 im Beurteilungsbericht der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA einsehbar, die die Zulassung von Gabapentin in dieser Indikation aufgrund der negativen Datenlage abgelehnt und nur Schmerz bei postherpetischer Neuralgie anerkannt hat.8,9 Die von der Cochrane-Arbeitsgruppe ausgewerteten vier kleinen plazebokontrollierten Studien zu Gabapentin bei diabetischer Neuropathie umfassen insgesamt nur 281 Patienten gegenüber 325 Studienteilnehmern der erfolgreich zurückgehaltenen Negativstudie.7 Das Ergebnis dieser Metaanalyse, die für Gabapentin eine Number needed to Treat (NNT) von 4 für die Verringerung des Schmerzes bei diabetischer Neuropathie angibt, ist daher wertlos und sollte zurückgezogen werden. Leitlinienempfehlungen müssen entsprechend aktualisiert und die Grundlage für die Entscheidung der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA, die Gabapentin im Gegensatz zur FDA und ohne Angabe von Daten für neuropathischen Schmerz inklusive diabetischer Neuropathie zugelassen hat,10 sollte transparent gemacht werden.

In Studien und Publikationen mit dem Antiepileptikum Gabapentin (NEURONTIN, Generika) bei bipolarer Störung, Migräne und Schmerz sind bedeutende Datenmanipulationen erfolgt.

Die manipulierten und unvollständig publizierten Daten suggerieren fälschlich eine Wirksamkeit von Gabapentin bei diesen Erkrankungen.

Gabapentin wirkt bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie in einer großen, bereits 1999 beendeten und bis heute nur teilpublizierten Studie nicht besser als Plazebo. Laut FDA ist die Datenlage für diese Indikation unzureichend. Sie hat konsequenterweise die Zulassung abgelehnt.

Leitlinien und Metaanalysen müssen aktualisiert und korrigiert werden.

© 2008 arznei-telegramm, publiziert am 1. Dezember 2008

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