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ANGIOTENSIN-II-REZEPTORENBLOCKER BEI HERZINSUFFIZIENZ

Zur Behandlung der Herzinsuffizienz steht eine Reihe etablierter Therapien zur Verfügung, deren Nutzen durch große randomisierte kontrollierte Studien belegt ist. So wird die Gesamtmortalität der chronischen Herzinsuffizienz durch Betarezeptorenblocker wie Bisoprolol (CONCOR, Generika) relativ um 29% und durch ACE-Hemmer wie Captopril (LOPIRIN, Generika) um 23% gesenkt.1 Widersprüchlich erschien uns hingegen bislang die Datenlage zur Wirksamkeit von Angiotensin (AT)-II-Rezeptorblockern.

Eine Austauschbarkeit von AT-II-Blockern und ACE-Hemmern ist schon aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften nicht selbstverständlich: Einerseits haben AT-II-Blocker gegenüber ACE-Hemmern den theoretischen Vorteil einer weitgehend vollständigen Blockade der Angiotensin-II-Wirkung am Rezeptor. Wegen alternativer Stoffwechselwege hemmen ACE-Hemmer die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II hingegen nur unvollständig. Andererseits wird der Einfluss von ACE-Hemmern auf den Kininmetabolismus als klinisch relevanter Wirkmechanismus bei Herzinsuffizienz bewertet. Diese Wirkung fehlt den AT-II-Blockern. In tierexperimentellen Modellen verbessern ACE-Hemmer die kardialen Umbauvorgänge ("remodeling") bei Herzinsuffizienz stärker als AT-II-Blocker.2

Auf der Grundlage größerer Endpunktstudien sind aus der Gruppe der AT-II-Blocker Losartan (LORZAAR), Valsartan (DIOVAN, PROVAS) und Candesartan (ATACAND, BLOPRESS) zur Therapie der Herzinsuffizienz bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern zugelassen, die beiden Letzteren auch in Kombination mit ACE-Hemmern.

Leitlinien stimmen weitgehend darin überein, dass AT-II-Blocker bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern als Ersatz infrage kommen.1-5 Zum Teil werden sie aber auch explizit zusätzlich zu ACE-Hemmern empfohlen, wenn unter optimierter Standardtherapie eine ausreichende Besserung ausbleibt.1-4 Wir fassen die Datenlage anhand der größten Studien mit klinisch relevanten Endpunkten zusammen:

Chronische Herzinsuffizienz

VERGLEICH MIT PLAZEBO: In der Val-HeFT*-Studie6 (a-t 2002; 33: 1-2) nehmen 5.010 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz über 2,3 Jahre Valsartan (Zieldosis 160 mg täglich) oder Plazebo ein. Die meisten Studienteilnehmer verwenden gleichzeitig einen ACE-Hemmer (93%).

Die Zusatztherapie mit Valsartan bleibt ohne Effekt auf die Sterblichkeit (siehe Tabelle, Seite 27). Der kombinierte Endpunkt Mortalität und "Morbidität" ist jedoch unter Valsartan statistisch signifikant seltener (28,8% versus 32,1%), hauptsächlich aufgrund einer geringeren Zahl von Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz. Gemäß einer der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA vorliegenden retrospektiven Auswertung profitieren in dieser Studie ausschließlich die Patienten ohne ACE-Hemmer, obgleich sie nur 7% der Studienpopulation ausmachen.7 Auffällig ist zudem eine erhöhte Mortalität unter Valsartan bei gleichzeitiger Einnahme von Betablockern bzw. Betablockern plus ACE-Hemmern.

In drei Teilstudien des CHARM*-Projekts (a-t 2003; 34: 81-2) wird Candesartan (Zieldosis 32 mg täglich) bei gleichzeitiger ACE-Hemmer-Therapie (CHARM-Added8), bei Unverträglichkeit gegenüber ACE-Hemmern (CHARM-Alternative9) und bei erhaltener Ejektionsfraktion (EF>40%) unabhängig vom Gebrauch von ACE-Hemmern (CHARM-Preserved10) geprüft. Nur in den ersten beiden Studien sinkt die Mortalität numerisch. Sie ist nicht als primärer Endpunkt der jeweiligen Teilstudien definiert. Selbst in einer prospektiv geplanten gepoolten Auswertung11 aller drei Teilstudien bleibt bei der Mortalität ein statistisch signifikanter Vorteil von Candesartan aus (23,3% vs. 24,9% unter Plazebo, p = 0,055). Vorteile ergeben sich hingegen wie bei Valsartan bei der Zahl der Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz. Anders als in Val-HeFT steigt nach einer Auswertung in CHARM-Added in der Subgruppe der Patienten, die sowohl Betablocker, ACE-Hemmer als auch AT-II-Blocker erhalten, die Mortalität nicht an.

Im Gegensatz zu ACE-Hemmern ist somit in großen Studien bislang nur eine symptomatische Besserung gegenüber Plazebo nachgewiesen. CHARM-Added ist zudem die einzige Studie, aus der sich bislang ein Nutzen bezüglich der Hospitalisationsraten - jedoch nicht bezüglich Mortalität - bei Kombination mit einem ACE-Hemmer ableiten lässt. Wir finden keinen Nutzenbeleg für das in Leitlinien empfohlene - aber in Studien nicht geprüfte - Vorgehen, bei Symptomen trotz optimaler Therapie (mit ACE-Hemmer und Betablocker) zusätzlich auch mit einem AT-II-Blocker zu behandeln.

VERGLEICH MIT ACE-HEMMERN: Die primär auf Surrogatparameter und Lebensqualität ausgerichtete RESOLVD*-Studie12 (a-t 1999; Nr. 10: 110) mit 768 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz vergleicht Candesartan (4-16 mg tgl.), Enalapril (XANEF, Generika; 20 mg tgl.) und eine Kombination von beiden. Sie muss vorzeitig abgebrochen werden, da es unter Candesartan zu Übersterblichkeit kommt (s. Tab.). Auch der Vergleich von Losartan (50 mg tgl.) und Captopril (150 mg tgl.) in der ELITE*-II-Studie13 (a-t 2000; 31: 58-9) bei 3.152 Patienten führt nach 1,5 Jahren zu ungünstigen Ergebnissen für den AT-II-Blocker: Die Mortalität ist numerisch höher als unter Captopril, ebenso die Zahl der Krankenhauseinweisungen. Auch hier fällt die deutlich erhöhte Mortalität unter Losartan bei gleichzeitiger Einnahme eines Betablockers auf (Hazard Ratio 1,77).

Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Herzinfarkt

VERGLEICH MIT ACE-HEMMERN: Tritt nach akutem Herzinfarkt eine linksventrikuläre Dysfunktion auf, ist der Nutzen der frühzeitigen Einnahme eines ACE-Hemmers gesichert. Zwei Arbeiten vergleichen den Nutzen von AT-II-Blockern mit dem von ACE-Hemmern: In der OPTIMAAL*-Studie14 (a-t 2002; 33: 90-1) nehmen knapp 5.500 Patienten mit akutem Herzinfarkt und klinischen Zeichen der Herzinsuffizienz innerhalb von 10 Tagen Losartan (Zieldosis 50 mg tgl.) oder Captopril (Zieldosis 150 mg tgl.) ein. Nach 2,7 Jahren ist die Sterblichkeit unter Losartan numerisch höher als unter Captopril, vorwiegend bedingt durch kardiovaskuläre Todesfälle. Der Versuch, Nichtunterlegenheit nachzuweisen, scheitert: Eine bis zu 28% erhöhte Mortalität unter Losartan ist statistisch möglich (relatives Risiko [RR]: 1,13; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,99-1,28).

In der VALIANT**-Studie15 (a-t 2003; 34; 108-9) werden bei knapp 15.000 Patienten nach akutem Herzinfarkt mit klinischen oder radiologischen Zeichen einer linksventrikulären Dysfunktion Valsartan (Zieldosis 320 mg), Captopril (Zieldosis 150 mg) oder eine Kombination aus beiden (160 mg plus 150 mg) verglichen. Auch in dieser Studie lässt sich kein Vorteil des AT-II-Blockers gegenüber Captopril nachweisen. Die Mortalität ist nach zwei Jahren unter Valsartan numerisch am höchsten, unter der Kombination am niedrigsten (siehe Tabelle). In VALIANT wird zwar eine Nichtunterlegenheit von Valsartan gegenüber Captopril errechnet, allerdings mit inadäquater Methodik**. In VALIANT und OPTIMAAL hat nach Subgruppenauswertungen die Einnahme von Betablockern keinen Einfluss auf die Ergebnisse.

STÖRWIRKUNGEN UND INTERAKTIONEN: Im direkten Vergleich kommt es unter AT-II-Blockern seltener als bei ACE-Hemmern zu Husten, Geschmacksstörungen oder angioneurotischem Ödem. Die Verträglichkeit verschlechtert sich jedoch bei Kombination von ACE-Hemmern und AT-II-Blockern deutlich: Nach metaanalytischer Auswertung der Nebenwirkungen auf der Basis der großen Endpunktstudien brechen mehr Patienten die Therapie unter der Kombination ab als unter einer Monotherapie mit ACE-Hemmern (11,5% vs. 9,0%). Es kommt häufiger zu symptomatischen Hypotonien (11,1% vs. 7,5%), Anstieg des Serumkreatinins um mindestens 0,5 mg/dl (4,1% vs. 2,4%) und Hyperkaliämie über 5,5 mmol/l (1,6% vs. 0,8%).16

Die Kombination von Losartan bzw. Valsartan mit einem Betablocker führt in der ELITE-II-Studie sowie in Val-HeFT zu einer erhöhten Mortalität. In Val-HeFT sind dabei vorwiegend Patienten betroffen, die zusätzlich auch einen ACE-Hemmer einnehmen. In CHARM-Added, in der alle Studienteilnehmer ACE-Hemmer parallel zum Prüfpräparat einnehmen, erhöht die zusätzliche Kombination mit einem Betablocker (55% der Studienteilnehmer) die Mortalität nicht. Eine abschließende Bewertung zur Kombinationstherapie mit Betablockern ist daher zurzeit nicht möglich.

Bei der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz ist für AT-II-Rezeptorenblocker im Plazebovergleich weder als Zusatz zu ACE-Hemmern noch als Alternative bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit ein Einfluss auf die Mortalität gesichert. Werden sie als Ersatz für ACE-Hemmer eingenommen, senken sie die Zahl der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz.

Studien, in denen ACE-Hemmer und AT-II-Blocker direkt verglichen werden, deuten auf Vorteile für ACE-Hemmer hin. ACE-Hemmer bleiben somit Mittel der ersten Wahl bei chronischer Herzinsuffizienz und linksventrikulärer Dysfunktion nach Herzinfarkt.

Störwirkungen werden durch die Kombination mit ACE-Hemmern häufiger, die Compliance sinkt.

Bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit sind Betablocker wie Metoprolol (BELOC ZOK, Generika) oder Bisoprolol (CONCOR, Generika) Alternativen der Wahl. AT-II-Blocker kommen erst in zweiter Linie infrage.

Für die Kombination mit Betablockern bietet sich aufgrund der negativen Daten für Losartan (LORZAAR) und Valsartan (DIOVAN u.a.) allenfalls Candesartan (BLOPRESS u.a.) an. Vor einer Empfehlung zu einer Dreifachkombination mit Betablockern und ACE-Hemmern sind weitere Studien erforderlich.

Die frühzeitige Einnahme bei linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Herzinfarkt - bei Unverträglichkeit gegenüber ACE-Hemmern - kann auf Grundlage der bestehenden Daten nicht empfohlen werden.

Tabelle: Studien mit AT-II-Rezeptorantagonisten in der Indikation Herzinsuffizienz
  (R = randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
 1Scottish Intercollegiate Guidelines Network: Management of chronic heart failure; Stand Febr. 2007; zu finden unter:
http://www.sign.ac.uk
 2HUNT, S.A. et al.: Circulation 2005; 112: e154-235
 3ARNOLD, J.M. et al.: Can. J. Cardiol. 2006; 22: 23-45
 4HOPPE, U.C.: Internist 2007; 48: 929-37
 5MUTH, C. et al.: Der Hausarzt 2005; 20: 50-5
R6COHN, J.N., TOGNONI, G.: N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1667-75
 7FDA: Medical review DIOVAN;
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2002/21-283S001_Diovan_medr_P1.pdf
R8McMURRAY, J.J. et al.: Lancet 2003; 362: 767-71
R9GRANGER, C.B. et al.: Lancet 2003; 362: 772-6
R10YUSUF, S. et al.: Lancet 2003; 362: 777-81
R11PFEFFER, M.A. et al.: Lancet 2003; 362: 759-66
R12McKELVIE, R.S. et al.: Circulation 1999; 100: 1056-64
R13PITT, B. et al.: Lancet 2000; 355: 1582-7
R14DICKSTEIN, K., KJEKSHUS, J.: Lancet 2002; 360: 752-60
R15PFEFFER, M.A. et al.: N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1893-906
M16PHILLIPS, C.O. et al.: Arch. Intern. Med. 2007; 167: 1930-6

 *Erläuterungen der Studien-Akronyme unter der Tabelle, Seite 27.
 **Zum Nachweis einer Nichtunterlegenheit wird die Auswertung der protokollgerecht behandelten Patienten gefordert. In VALIANT werden jedoch Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparates eingenommen haben, als Per-Protokoll-Population definiert. Dies entspricht weitestgehend der Intention-to-treat-Population und begünstigt Valsartan.

© 2008 arznei-telegramm, publiziert am 14. März 2008

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