AZETYLSALIZYLSÄURE (ASS) PLUS DIPYRIDAMOL NACH INSULT

Sekundärprävention der Wahl nach transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder ischämischem Insult ist niedrig dosierte Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.). Vor allem Dosierungen ab 75 mg sind von nachgewiesenem Nutzen. Darunter ist der Effekt weniger gut gesichert.1 Allerdings lässt sich mit ASS nur etwa ein Viertel aller rezidivierenden Gefäßereignisse verhindern.1 Die Kombination mit Clopidogrel (PLAVIX u.a.) bringt keinen zusätzlichen Nutzen, erhöht aber die Rate an Störwirkungen (a-t 2004; 35: 62 und 2006; 37: 39).2,3 Die Fixkombination ASS plus Dipyridamol (AGGRENOX) senkt in der ESPS-2*-Studie im Vergleich zu ASS allein die Häufigkeit von Rezidivinsulten um zusätzlich 3% innerhalb von zwei Jahren, nicht jedoch die Herzinfarktrate oder Mortalität (a-t 2006; 37: 21-2).4 Allerdings ist die geprüfte ASS-Dosierung von 50 mg/Tag inadäquat niedrig. Auch gibt es bislang keine Bestätigung für das Ergebnis von ESPS-2.

*	ESPS = European Stroke Prevention Study

Jetzt wird die gleichzeitige Einnahme von ASS und Dipyridamol in einer randomisierten kontrollierten Studie (ESPRIT**) erneut mit einer ASS-Monotherapie verglichen.5 2.739 im Durchschnitt 63 Jahre alte Patienten, von denen innerhalb der letzten sechs Monate ein Drittel eine TIA und zwei Drittel einen Insult mit höchstens mäßiggradiger körperlicher Einschränkung erlitten, nehmen an der Studie teil. Sie erhalten zufällig entweder ASS allein in Dosierungen von 30 mg bis 325 mg täglich oder zusätzlich zweimal täglich 200 mg Dipyridamol. Die Untersuchung ist unverblindet. Die Studienärzte entscheiden selbst über Dosierung von ASS und Galenik von Dipyridamol (retardiert/unretardiert). Als primärer Endpunkt wird die Kombination aus vaskulären Todesfällen, nichttödlichen Schlaganfällen, Herzinfarkten oder schweren Blutungskomplikationen gewählt. Die Studie ist Teil einer größeren Untersuchung, in der zusätzlich der Nutzen einer Antikoagulation im Vergleich mit ASS geprüft wird.5

**	ESPRIT = European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial

Nach durchschnittlich 3,5 Jahren ist ein Ereignis des primären Endpunktes bei 173 (12,7%) der mit der Kombination behandelten Patienten aufgetreten, unter ASS allein bei 216 (15,7%) (Relatives Risiko [RR] 0,80; 95%iges Konfidenzintervall [CI] 0,66-0,98). Alle einzelnen Komponenten des Endpunktes, sowohl ischämische als auch Blutungskomplikationen, sind unter der Kombination numerisch seltener.5

Allerdings kommen Zweifel an der Validität der Daten auf: Die Studie wird unnötigerweise offen durchgeführt. Auch wenn die Endpunkte durch ein verblindetes Komitee bewertet werden, sind Verzerrungsmöglichkeiten durch unterschiedlich intensive Behandlungsmaßnahmen und diagnostische Bemühungen gegeben. Das Endpunkt-Komitee kann letztlich nur Fälle bewerten, die ihm auch vorgelegt werden.

Auffällig häufig brechen zudem die mit Dipyridamol Behandelten die Therapie vorzeitig ab (34%), hauptsächlich auf Grund von Störwirkungen (Kopfschmerzen), hingegen nur 13% der mit ASS Behandelten. Bereits nach einem Jahr hat fast ein Viertel der Patienten die Kombination abgesetzt. Wie diese weiterbehandelt werden, ist nicht beschrieben. Einen Einfluss auf die Ergebnisse soll die Compliance jedoch angeblich nicht haben: Eine Auswertung nur jener Patienten, die die Behandlung protokollgerecht bis zum Ende der Studie durchgeführt haben, unterscheidet sich nicht von einer Intention-to-treat-Analyse, in die auch die beträchtliche Zahl der Therapieabbrecher eingeht. Dies ist nicht nachvollziehbar, wenn man von einem spezifischen Nutzen der Kombinationsbehandlung ausgeht. Tendenziell profitieren sogar die Patienten stärker, die die Behandlung abbrechen. Dies stellt die Konsistenz der Daten infrage. Unklar bleibt auch, warum die Schutzwirkung vor ischämischen Ereignissen erst nach zwei Jahren einsetzt, wie aus der Ergebnisdarstellung (Kaplan- Meier-Kurven) ablesbar ist. Zu diesem Zeitpunkt nehmen nur noch 73% der Patienten Dipyridamol ein, aber 92% ASS allein. Auch die größere Häufigkeit schwerer Blutungen unter ASS allein (3,9% vs. 2,6%) ist unerklärlich und bisher nicht beschrieben.

Die mediane ASS-Dosierung liegt bei 75 mg täglich. Das bedeutet, dass die Hälfte der Patienten mit geringeren Dosierungen behandelt wird. 44% nehmen lediglich 30 mg ein, eine möglicherweise suboptimale Dosierung. Nach Subgruppenanalysen sollen auch Patienten mit höheren ASS-Dosierungen von der zusätzlichen Einnahme von Dipyridamol profitieren, allerdings ist das Ergebnis auf Grund weiter Vertrauensbereiche unsicher. Es ist daher unklar, ob die Ergebnissse auch bei Verwendung standardgemäßer ASS-Dosierungen reproduzierbar sind.

Die Ergebnisse der Studie lassen sich nicht auf die hierzulande zugelassene Fixkombination AGGRENOX übertragen. Abgesehen von den abweichenden ASS-Dosierungen wird Dipyridamol zum Teil in freier Kombination, von einigen Studienteilnehmern in unretardierter Galenik eingenommen.

Die Untersuchung ist nicht von der pharmazeutischen Industrie finanziert worden. Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.5 In einem aktuell überarbeiteten COCHRANE-Review zu Dipyridamol6 teilt der Hauptautor der ESPRIT-Studie jedoch mit, Honorare der Firma Boehringer Ingelheim, dem Hersteller von AGGRENOX, erhalten zu haben.

• Nach Daten der ESPRIT-Studie sollen täglich 30 mg bis 325 mg Azetylsalizylsäure (ASPIRIN u.a.) plus 400 mg Dipyridamol bei Patienten nach leichterem Insult oder TIA besser vor vaskulären Komplikationen schützen als ASS alleine.
• Offenes Design, hohe Abbruchrate der Kombinationsbehandlung, Inkonsistenz der Ergebnisse und die zu einem wesentlichen Teil inadäquat niedrige ASS-Dosierung schränken die Aussagekraft der Studie ein.
• Trotz zweier großer Studien zur Kombination von ASS mit Dipyridamol steht ein hinreichender Beleg für einen über die ASS-Monotherapie hinausgehenden Nutzen der Fixkombination AGGRENOX weiterhin aus.