STELLENWERT DER SYSTEMISCHEN ADJUVANTEN THERAPIE BEI BRUSTKREBS

In der im Juni 2004 veröffentlichten nationalen "S3-Leitlinie"* zur Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms wird generell - außer bei niedrigem Ausgangsrisiko - zu einer postoperativen systemischen adjuvanten endokrinen Behandlung und/oder Chemotherapie geraten.1 Diese Empfehlung beruht im Wesentlichen auf Daten der "Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group" (EBCTCG). Die Mitte der 80er Jahre gegründete Arbeitsgruppe gibt in regelmäßigen Abständen systematische Übersichten zur adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms heraus (a-t 1999; Nr. 1: 18).2,3 Die Besonderheit dieser Metaanalysen liegt darin, dass die individuellen Originaldaten ausgewertet werden. Jetzt wird in einer umfangreichen Veröffentlichung der Datenstand zur adjuvanten Behandlung des frühen Brustkrebses mit Chemotherapie und endokriner Behandlung dargestellt. Darin werden 10- und erstmals auch (für einen Teil der Auswertungen) 15-Jahres- Überlebensdaten veröffentlicht. Einbezogen sind insgesamt 194 randomisierte Studien mit 145.000 Patientinnen. Die meisten sind bei Behandlungsbeginn unter 70 Jahre alt.4,5

*	Die Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlich-Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) werden in S1 (Expertenempfehlung), S2 (Empfehlungen nach Evidenz-Recherche oder durch formale Konsensfindung) und S3 (Leitlinie mit allen Elementen systematischer Entwicklung) eingeteilt.

Sechsmonatige Polychemotherapie senkt Rezidivrate, krankheitsspezifische Mortalität und Gesamtmortalität unabhängig von Rezeptorstatus und Lymphknotenbefall und ist einer Monochemotherapie überlegen. Frauen unter 50 Jahren profitieren mehr als ältere Frauen. So wird bei Lymphknotenbefall nach 15-jähriger Beobachtungszeit bei jüngeren Frauen die Rezidivrate von 53,5% auf 41,1% (Number needed to treat [NNT] = 8) und die Gesamtmortalität von 43,9% auf 35,2% (NNT = 11) verringert. Bei älteren Frauen von 50 bis 69 Jahren sinkt die Rezidivrate von 57,6% auf 53,4% (NNT = 24), die Gesamtsterblichkeit von 55,7% auf 53,6% (NNT = 48). Der maximale Einfluss auf die Rezidivrate ist nach etwa fünf Jahren erreicht, danach verlaufen die Raten parallel. Die Mortalität sinkt hingegen in der mit Chemotherapie behandelten Gruppe im gesamten 15-jährigen Beobachtungszeitraum kontinuierlich. In direkten Vergleichen haben dabei Dreifachkombinationen mit einem Anthrazyklin wie Doxorubicin (ADRIBLASTIN u.a.) oder Epirubicin (FARMORUBICIN u.a.) gegenüber der "klassischen" CMF-Kombination (Cyclophosphamid [ENDOXAN u.a.], Methotrexat [MTX u.a.], Fluorouracil [5 -FU-HEXAL u.a.]) Vorteile mit einer 10-Jahres-Mortalität von 32,4% versus 36,5% (NNT = 24). Eine Anthrazyklin-basierte Polychemotherapie wird in der S3- Leitlinie bereits als primäre Behandlung empfohlen.1

Die Kardiotoxizität der Anthrazykline spiegelt sich in einer numerisch erhöhten kardialen Mortalität (0,08% versus 0,06% pro Jahr) wider. Auch hämatologische Neoplasien sind mit 0,04% versus 0,02% pro Jahr unter Anthrazyklinen häufiger als unter CMF.

Eine fünfjährige endokrine Behandlung mit dem Östrogenantagonisten Tamoxifen (NOLVADEX u.a.) senkt innerhalb von 15 Jahren bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem Tumor die Brustkrebsmortalität von 34,8% auf 25,6% (NNT = 11) und die Gesamtsterblichkeit von 43,6% auf 35,7% (NNT = 13). Patientinnen mit negativem Rezeptorstatus profitieren nicht. Wie bei Polychemotherapie wird die Rezidivrate hauptsächlich innerhalb der ersten fünf Jahre verringert, danach sind die jährlichen Zuwachsraten gleich. Die Mortalität sinkt über 15 Jahre kontinuierlich (absolute Risikoreduktion nach 5 Jahren 3,5%, nach 15 Jahren 7,9%; "carry-over"-Effekt). Die Wirksamkeit von Tamoxifen erscheint weitgehend unabhängig von Alter, Dosierung und Lymphknotenstatus. Der absolute Nutzen ist bei Lymphknotenbefall jedoch höher (absolute Risikoreduktion für Rezidive nach 15 Jahren bei positiven Lymphknoten 16,1% [NNT = 6], ohne Lymphknotenbefall 9,1% [NNT = 11]). Eine fünfjährige Behandlung reduziert in direkten Vergleichen mit ein- bis zweijähriger Behandlung das jährliche Rezidivrisiko (4,6% versus 5,6%, NNT = 100) und die krankheitsspezifische Mortalität (17,4% versus 19%, NNT = 63). Für eine abschließende Bewertung noch längerer Therapiephasen (zehn Jahre) reichen die Daten aus bislang drei Studien nicht aus. Die beiden größten dieser Studien weisen jedoch einen Trend zu gesteigerter Rezidiv- und Todesrate auf (a-t 2001; 32: 62). Fünf Jahre Therapiedauer mit Tamoxifen ist daher leitliniengemäßer Standard.1

Eine längere Behandlungsdauer (5 versus 1 bis 2 Jahre, 10 versus 5 Jahre) ist mit einer numerischen Zunahme anderer Todesfälle assoziiert (0,98% versus 0,94% pro Jahr). Insbesondere Thromboembolien und Schlaganfälle sind für diesen Trend verantwortlich. Auch die Inzidenz von Uteruskarzinomen nimmt bei längerer Behandlung zu (0,21% versus 0,11% pro Jahr), während kontralateraler Brustkrebs seltener vorkommt (0,28% versus 0,45% pro Jahr).

Ausschaltung der ovariellen Funktion (operativ/radiologisch) oder pharmakologische Suppression mit LH-RH-Agonisten wie Goserelin (ZOLADEX) bei Frauen unter 50 Jahren vor oder in den Wechseljahren, die Östrogenrezeptor-positive Tumoren haben, verringert zwar ebenfalls die Rezidivrate (5,1% versus 6,2% pro Jahr, NNT = 91) sowie die krankheitsspezifische (25,4% versus 27,5%, NNT = 48) und Gesamt-Mortalität (27,6% versus 29,3%, NNT = 59). Die pharmakologische Suppression der Hormonproduktion wirkt dabei ähnlich wie radiologische oder chirurgische Ausschaltung der Organfunktion. Ein zusätzlicher Nutzen der Ausschaltung der Ovarien bei gleichzeitiger Chemotherapie (die ebenfalls die Ovarfunktion supprimiert) ist jedoch nicht belegt. Insbesondere ein Einfluss auf die Mortalität ist dann nicht mehr erkennbar. In Leitlinien wird sie daher bei Frauen vor der Menopause mit hormonsensiblen Tumoren als Alternative und nicht zusätzlich zur Chemotherapie empfohlen.1

Da endokrine Behandlung mit Tamoxifen und Chemotherapie nach den metaanalytischen Daten additiv wirken, versuchen die Autoren mit Modellrechnungen die Übertragbarkeit auf die Praxis zu ermöglichen: So wird z.B. für unter 50-jährige Hochrisikopatientinnen (z.B. mit Lymphknotenbefall), von denen etwa die Hälfte innerhalb von 15 Jahren an Brustkrebs sterben würde, eine Senkung der Brustkrebssterblichkeit mit Tamoxifen auf 38% (NNT = 8) bei Kombination von Tamoxifen mit einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie auf 25,7% (NNT = 4) kalkuliert. Bei niedrigerem Risiko (z.B. ohne Lymphknotenbefall) sinkt das Sterblichkeitsrisiko von 12,5% auf 8,8% (Tamoxifen; NNT = 27) bzw. 5,6% (Tamoxifen plus Chemotherapie; NNT = 15). Diese Kalkulationen sind aber als Hochrechnungen mit Vorsicht zu bewerten.

Die mittlerweile auch zur adjuvanten Behandlung in Leitlinien aufgenommenen Aromatasehemmer wie Anastrozol (ARIMIDEX; a-t 2005; 36: 2-3) und Taxane wie Paclitaxel (TAXOL u.a.) werden nicht bewertet. Für diese neueren Behandlungsmethoden liegen noch keine ähnlich langen Verlaufsbeobachtungen vor.

 Nach einer aktuellen Metaanalyse, die 194 Studien mit 145.000 Frauen einschließt, sind jetzt verlässliche Überlebenszeitdaten zu Nutzen und Risiko der adjuvanten systemischen Therapie bei Brustkrebs für bis zu 15 Jahre verfügbar.

 Polychemotherapie verringert Rezidivrate und Mortalität. Der Nutzen ist für 15 Jahre belegt. Frauen unter 50 Jahren profitieren deutlicher als ältere. Anthrazyklin-basierte Schemata sind gegenüber CMF (Cyclophosphamid [ENDOXAN u.a.], Methotrexat [MTX u.a.], 5-Fluorouracil [5-FU-HEXAL u.a.]) vorteilhaft.

 Eine fünfjährige endokrine Behandlung mit Tamoxifen (NOLVADEX u.a.) senkt Rezidivrate und Mortalität bei Östrogenrezeptor-positiven Tumoren. Der Einfluss auf die Sterblichkeit ist für 15 Jahre belegt.

 Polychemotherapie und endokrine Behandlung wirken additiv.

 Eine Ausschaltung der ovariellen Funktion bei Patientinnen unter 50 Jahren senkt zwar ebenfalls Rezidivrate und Sterblichkeit, bei gleichzeitig durchgeführter Chemotherapie ist der Nutzen jedoch nicht belegt.