ERHÖHTE STERBLICHKEIT UNTER "ATYPISCHEN" NEUROLEPTIKA BEI DEMENZ

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA warnt vor einer erhöhten Sterblichkeit älterer dementer Patienten, die wegen Verhaltensstörungen oder psychotischen Symptomen "atypische" Neuroleptika einnehmen. In 17 plazebokontrollierten, durchschnittlich zehnwöchigen Studien mit 5.106 Demenzkranken, die Risperidon (RISPERDAL), Olanzapin (ZYPREXA), Aripiprazol (ABILIFY) oder Quetiapin (SEROQUEL) erhalten, steigt das Risiko gegenüber Plazebo konsistent auf das 1,6- bis 1,7fache. Die Sterblichkeit unter "atypischen" Neuroleptika liegt bei 4,5% gegenüber 2,6% unter Plazebo. Unter den Todesursachen dominieren kardiale Komplikationen wie plötzlicher Herztod und Infektionen wie Pneumonie. Die Konsistenz der Ergebnisse bei den vier untersuchten "atypischen" Neuroleptika stützt nach Ansicht der FDA die Übertragbarkeit auf alle Mittel dieser Gruppe, einschließlich Clozapin (LEPONEX u.a.) und Ziprasidon (ZELDOX). Begonnene Behandlungen mit "atypischen" Neuroleptika bei dieser Indikation sollen überprüft werden. Begrenzte, noch nicht vollständig ausgewertete Daten weisen auf einen ähnlichen Anstieg der Sterblichkeit Demenzkranker unter älteren Neuroleptika hin (1-3).

Von der Einnahme von Olanzapin in dieser Indikation raten wir wegen der auch nach Firmenangaben nicht belegten Wirksamkeit (4) und des erhöhten Schlaganfallrisikos seit längerem ab (a-t 2004; 35: 36). Zu Aripiprazol, Clozapin und Ziprasidon finden wir keine randomisierten kontrollierten Studien, die die Wirksamkeit bei diesen Patienten belegen. In einer aktuell publizierten kleinen Studie mit Quetiapin bleibt ein Nutzen aus (5).

Risperidon, das bei Demenz ebenfalls mit erhöhtem Schlaganfallrisiko einhergeht (a-t 2002; 33: 130), führt nur in zwei von drei veröffentlichten plazebokontrollierten Studien zu signifikanter Verbesserung in den primär ausgewerteten neuropsychiatrischen Tests, wobei insbesondere Aggressivität beeinflusst wird (6-8). Die Beurteilbarkeit wird jedoch dadurch eingeschränkt, dass drei weitere plazebokontrollierte Studien nicht veröffentlicht sind (9). Klassische Neuroleptika wie Haloperidol (HALDOL u.a.) haben nach zwei neueren Metaanalysen nur einen mäßigen Nutzen bei Demenz (10,11), der sich in Studien mit Haloperidol auf Dämpfung der Aggressivität zu beschränken scheint (10). Wesentliche Unterschiede zwischen den verschiedenen konventionellen Neuroleptika lassen sich nicht erkennen (11). Auch ein Wirkvorteil von Risperidon gegenüber Haloperidol ist nicht belegt (12). Der hohe Plazeboeffekt von zum Beispiel 70% in den Studien weist auf die hohe Spontanbesserungsrate sowie auf die Bedeutung nichtmedikamentöser Interventionen wie vermehrte Zuwendung hin (12,13).

Für weitere im klinischen Alltag bei dieser Indikation ebenfalls verwendete Arzneimittel ist kein überzeugender Nutzen belegt. Ein systematisches Review zur Pharmakotherapie neuropsychiatrischer Symptome bei Demenz findet weder zu Serotonin-Wiederaufnahmehemmern noch für Valproinsäure (ERGENYL u.a.), Carbamazepin (TEGRETAL u.a.) oder Benzodiazepine ausreichende Nutzennachweise (14). Mit unerwünschten Effekten wie paradoxen Reaktionen unter Benzodiazepinen ist aber zu rechnen (14). In Studien mit Antidementiva wie Cholinesterasehemmern wird überwiegend der Einfluss auf kognitive Parameter geprüft. Der geringfügige Vorteil in Tests zur neuropsychiatrischen Symptomatik wird als klinisch irrelevant eingestuft (14). Wesentliche Endpunkte wie Lebensqualität oder Heimeinweisung werden durch diese Mittel offenbar nicht beeinflusst (a-t 2005; 36: 31).

Die neuen Warnungen vor "atypischen" Neuroleptika bei Demenz unterstreichen die Notwendigkeit, die unkritische Anwendung dieser Mittel bei Pflegeheimbewohnern mit Demenz (15-17) einzuschränken. Die Indikation für eine Neuroleptikatherapie bei diesen Patienten ist streng zu stellen. Sie soll nur in Betracht gezogen werden, wenn nichtmedikamentöse Maßnahmen versagt haben oder ungeeignet sind und nur bei schwerer psychotischer Symptomatik oder Aggressivität, wenn sie mit Selbst- oder Fremdgefährdung einhergehen. Bei individueller Nutzen-Risiko-Abwägung kommen unseres Erachtens unter den Neuroleptika derzeit nach wie vor am ehesten klassische, möglichst wenig anticholinerg wirkende Mittel wie Haloperidol, Melperon (EUNERPAN u.a.) oder Pipamperon (DIPIPERON u.a.) in Betracht. Die Mittel sollen so niedrig dosiert werden wie möglich und nur kurzfristig mit regelmäßigen Absetzversuchen verordnet werden.



1

FDA Talk Paper vom 11. Apr. 2005,
http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2005/ANS01350.html

2

FDA Public Health Advisory vom 11. Apr. 2005,
http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/antipsychotics.htm

3

FDA Alert for Healthcare Professionals vom 11. Apr. 2005,
http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/olanzapine_fluoxetineHCP.pdf

4

Lilly: Rote-Hand-Brief zu ZYPREXA vom 8. März 2004

5

BALLARD, C. et al.: BMJ 2005; 330: 874

6

BRODATY, H. et al.: J. Clin. Psychiatr. 2003; 34: 134-43

7

KATZ, I.R. et al.: J. Clin. Psychiatr. 1999; 60: 107-15

8

De DEYN, P.P. et al.: Neurology 1999; 53: 946-55

9

HERRMANN, N., LANCTÔT, K.L.: CNS Drugs 2005; 19 (2): 91-103

10

LONERGAN, E. et al.: Haloperidol for Agitation in Dementia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2005. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

11

LANCTÔT, K.L. et al.: J. Clin. Psychiatry 1998; 59: 550-61

12

LEE, P.E. et al.: BMJ 2004; 329: 75-8

13

WARNER, J. et al., in: "Clinical Evidence", 12. Aufl., BMJ Publishing Group, Dez. 2004, Seite 1361-90

14

SINK, K.M. et al.: JAMA 2005; 293: 596-608

15

McGRATH, A.M., JACKSON, G.A.: BMJ 1996; 312: 611-2

16

FURNISS, L. et al.: Br. J. Psychiatry 2000; 176: 563-7

17

RUTHS, S. et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001; 57: 523-8



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blitz-a-t 15. April 2005