TOCILIZUMAB (ROACTEMRA): INTERLEUKIN-6-REZEPTORANTAGONIST GEGEN COVID-19

Einer vorläufigen, bislang lediglich als Preprint veröffentlichten Auswertung der RECOVERY-Studie (vgl. a-t 2020; 51: 57-9, siehe auch e a-t 3/2021c) zufolge kann Tocilizumab (ROACTEMRA) die Mortalität bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 und Hypoxie sowie systemischer Entzündungsreaktion senken. Der unter anderem bei rheumatoider Arthritis zugelassene monoklonale Antikörper ist ein Rezeptorantagonist von Interleukin-6, dessen Blockierung die bei COVID-19 beobachtete Entzündungsreaktion beeinflussen könnte.¹

An der offenen britischen randomisierten Studie nehmen 4.116 im Mittel 64 Jahre alte hospitalisierte Erwachsene (33% Frauen) mit COVID-19 teil, bei denen eine Hypoxie (Sauerstoffsättigung unter 92% bei Raumluft oder Sauerstofftherapie nötig) sowie ein C-reaktives Protein von wenigstens 75 mg/l als Zeichen für eine systemische Inflammation vorliegen. 14% der Patienten sind invasiv mechanisch beatmet, 41% erhalten eine nichtinvasive Atemunterstützung (einschließlich High-flow-Sauerstoff) und 45% lediglich Sauerstoff. 28% haben einen Diabetes mellitus, je 23% eine Herz- bzw. chronische Lungenerkrankung. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tocilizumab oder mit Nachweis einer aktiven Tuberkulose oder anderen aktiven Infektionen sind ausgeschlossen. Die Teilnehmer werden randomisiert einer „üblichen“ Therapie oder „üblichen“ Therapie plus zusätzlich Tocilizumab* zugeteilt, das einmalig intravenös über 60 Minuten infundiert wird, sowie, wenn sich ihr Zustand nicht bessert, ggf. erneut nach 12 bis 24 Stunden (bei 29%). In beiden Therapiegruppen waren die Patienten bereits zuvor in separaten Randomisierungen ggf. auch anderen experimentellen Behandlungen zugeordnet worden (vgl. a-t 2020; 51: 49-50). 82% erhalten bei Randomisierung bereits systemische Kortikosteroide (vgl. auch a-t 2020; 51: 71).¹

Primär untersucht wird die Mortalität innerhalb von 28 Tagen. Hierzu liegen Daten von 92% der Patienten vor. Tocilizumab senkt demnach die Sterblichkeit um absolut 4% (29% vs. 33%, Rate Ratio [RR] 0,86, 95% Konfidenzintervall [CI] 0,77-0,96). In mehreren präspezifizierten Subgruppen finden sich hierzu konsistente Ergebnisse, wobei Patienten, die keine Kortikosteroide erhalten, nicht zu profitieren scheinen (RR 1,16; 95% CI 0,91-1,48, p-Wert für Interaktion 0,01). Auch für Frauen erscheint uns ein Vorteil aus den vorläufigen Daten unsicher (RR 0,98; 95% CI 0,80-1,20, p-Wert für Interaktion 0,14). Unter dem Antikörper werden Patienten häufiger innerhalb von 28 Tagen aus dem Krankenhaus entlassen (54% vs. 47%, RR 1,22; 95% CI 1,12-1,34). Die Ergebnisse weisen zudem darauf hin, dass bei Patienten ohne Atemunterstützung oder unter nichtinvasiver Beatmung bei Randomisierung eine invasive Beatmung innerhalb von vier Wochen seltener erforderlich werden könnte (12% vs. 15% RR 0,81; 95% CI 0,68-0,95) und bei solchen ohne vorherige Hämodialyse oder Hämofiltration sich die Notwendigkeit hierfür reduzieren könnte (5% vs. 7%; Risk Ratio 0,75; 95% CI 0,59-0,96).¹ Unerwünschte Wirkungen werden nur unzureichend mitgeteilt.

In einer Metaanalyse unter Einschluss von sieben weiteren, deutlich kleineren randomisierten Studien^2-8 errechnen die RECOVERY-Autoren ebenfalls einen Mortalitätsvorteil durch Tocilizumab.¹ Weshalb sich in einigen Studien allerdings numerisch eine Zunahme der Sterblichkeit findet,^3,4,7 ist unklar. Überwiegend stammen diese Untersuchungen jedoch aus einem Zeitraum, bevor Dexamethason (FORTECORTIN, Generika) zur Standardbehandlung bei COVID-19-Patienten unter Sauerstofftherapie oder invasiver Beatmung wurde – im Juni 2020 veröffentlichte Daten aus der RECOVERY-Studie hatten eine Senkung der Mortalität durch das Glukokortikoid nachgewiesen (a-t 2020; 51: 49-50).

Die aktuelle S3-Leitlinie zur stationären Therapie von COVID-19 verweist zu Tocilizumab zwar auch auf die Ergebnisse der RECOVERY-Studie, spricht sich jedoch angesichts der noch ausstehenden Publikation in einem Peer-Review-Journal mit schwacher Empfehlung gegen die Verwendung des Antikörpers aus.⁹ Die US-amerikanischen National Institutes of Health empfehlen die Anwendung hingegen inzwischen für bestimmte hospitalisierte Patienten mit rascher respiratorischer Dekompensation durch COVID-19 in Kombination mit Dexamethason.¹⁰

Einmalig 600 mg Tocilizumab kosten 1.914 € (641,59 € für 200 mg ROACTEMRA i.v. plus 1.272,12 € für 400 mg; Listenpreise).

Der Interleukin-6-Rezeptorantagonist Tocilizumab (ROACTEMRA) verringert in der RECOVERY-Studie die Mortalität hospitalisierter Patienten mit COVID-19 und Hypoxie sowie systemischer Entzündungsreaktion. Bislang sind die Daten nur als Preprint verfügbar. Patienten, die keine Glukokortikoide erhalten, profitieren in einer Subgruppenanalyse nicht.

Die deutsche S3-Leitline spricht sich derzeit mit einer schwachen Empfehlung gegen eine Anwendung aus, die US-amerikanischen National Institutes of Health für bestimmte Patienten inzwischen dafür. Die Off-label-Anwendung von Tocilizumab kann unseres Erachtens bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19, die den Einschlusskriterien der Studie entsprechen und Glukokortikoide erhalten, in Betracht gezogen werden. Patienten sind über den Kenntnisstand zu informieren. Offene Fragen, z.B. zum Nutzen bei Patienten, die keine Glukokortikoide erhalten, bleiben zu klären.

© 2021 arznei-telegramm, publiziert am 19. März 2021

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