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Neu auf dem Markt

NALMEFEN (SELINCRO) BEI ALKOHOLABHÄNGIGKEIT

Seit 1. September 2014 wird mit Nalmefen (SELINCRO) ein weiteres Mittel zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit Erwachsener angeboten. Während die bislang verfügbaren Therapieoptionen Acamprosat (CAMPRAL) und das mit Nalmefen eng verwandte Naltrexon (ADEPEND u.a.) das Rückfallrisiko nach einem Alkoholentzug senken und die Aufrechterhaltung einer Abstinenz unterstützen sollen (a-t 2011; 42: 4, 13), wird mit Nalmefen ein anderes Behandlungskonzept verfolgt: Das Mittel soll die Trinkmenge bei Patienten verringern, deren Alkoholkonsum sich auf einem hohen Risikoniveau befindet, die aber keine körperlichen Entzugssymptome haben und keine sofortige Entgiftung benötigen. Dazu wird es nach Bedarf an Tagen eingenommen, an denen der Betroffene das Risiko verspürt, Alkohol zu trinken.1 Ähnlich wie Acamprosat und Naltrexon darf Nalmefen nur in Verbindung mit kontinuierlicher psychosozialer Unterstützung angewendet werden.

Ob das als "erste Anti-Alkoholpille"2 bezeichnete Nalmefen tatsächlich einen "neuen, sanften Weg aus der Sucht"3 ermöglicht, mit dem "Aufhören … wesentlich leichter"3 wird, ist ungewiss: In klinischen Studien wurde Abstinenz nicht als Therapieziel angestrebt.4-6 Publizierte Daten zu Abstinenzraten gibt es nicht. Insgesamt ist der Stellenwert der Trinkmengenreduktion in der Behandlung Alkoholabhängiger umstritten.7-9 Primäres Therapieziel ist in den meisten europäischen Ländern die Abstinenz.10* Entsprechend wird in der Leitlinie der europäischen Arzneimittelbehörde EMA zur Entwicklung von Arzneimitteln gegen Alkoholabhängigkeit eine - klinisch signifikante - Reduktion des Alkoholkonsums lediglich als intermediäres Ziel auf dem Weg dorthin eingestuft.11 Auch der Gemeinsame Bundesausschuss kommt nach Abschluss eines Stellungnahmeverfahrens zum Stellenwert der Trinkmengenreduktion als Therapieziel bei der Behandlung der Alkoholabhängigkeit zu dem Schluss, dass Abstinenz hier weiter vorrangiges Ziel bleibt. Präparate zur Reduktion des Alkoholkonsums kommen demnach nur in Einzelfällen und nur übergangsweise in Betracht, beispielsweise wenn ein Therapieplatz zeitnah nicht zur Verfügung steht.9 Im Mai 2014 wurde die Arzneimittelrichtlinie entsprechend ergänzt, nach der bislang nur Mittel zur Aufrechterhaltung einer Abstinenz zu Lasten der GKV verordnungsfähig waren. Daher bringt Lundbeck Nalmefen, dessen Markteinführung ursprünglich bereits für Herbst 2013 geplant war, erst jetzt in den Handel.12,13

* Dieses Ziel wird auch in zwei deutschen AWMF-Leitlinien aus dem Jahr 2003 formuliert.14 Eine S3-Leitlinie zu riskantem schädlichen und abhängigen Alkoholgebrauch ist für Oktober 2014 angekündigt.

EIGENSCHAFTEN: Nalmefen wird in der Fachinformation1 als "Opioidsystem-Modulator" bezeichnet, der in vitro antagonistische Aktivität am µ- und ð-Rezeptor sowie partielle agonistische Aktivität am κ-Rezeptor aufweist. In Standard-Nachschlagewerken wie dem Martindale gilt es hingegen als Opioidantagonist, vergleichbar mit Naloxon, aber - wie Naltrexon, von dem es sich chemisch nur gering unterscheidet - mit längerer Wirkdauer.15 Als parenterale Zubereitung war Nalmefen in den USA bis vor einigen Jahren zur Aufhebung Opioid-induzierter unerwünschter Effekte einschließlich Atemdepression im Handel.16

Wie Naltrexon soll Nalmefen das Verlangen nach Alkohol verringern, indem es die verstärkende Wirkung von Alkohol auf das Belohnungssystem im Gehirn reduziert.17,18

WIRKSAMKEIT: Der Zulassung liegen zwei sechsmonatige randomisierte plazebokontrollierte Studien (ENSENSE 1 und 2)4,5 zu Grunde, an denen insgesamt 1.322 alkoholabhängige Erwachsene aus Europa teilnehmen. Sie müssen in den zurückliegenden vier Wochen im Mittel täglich mehr als 40 g (Männer) bzw. 20 g (Frauen) reinen Alkohol getrunken haben (mindestens mittleres Risikoniveau nach WHO, siehe Tabelle 1), an mindestens sechs Tagen mehr als 60 g (Männer) bzw. 40 g (Frauen, hohes Risikoniveau) und maximal 14 Tage in Folge abstinent gewesen sein.17 Patienten mit Delirium tremens, Halluzinationen, Krampfanfällen, signifikanten psychiatrischen Begleiterkrankungen (einschließlich aktueller oder zurückliegender Einnahme von Antidepressiva oder Antipsychotika) oder körperlichen Erkrankungen in der Vorgeschichte sowie mit erheblichen körperlichen Entzugssymptomen oder erhöhten Leberwerten (GPT/GOT > dreifach oberhalb der Norm) sind ausgeschlossen.17 Das mittlere Alter beträgt 48 Jahre, 70% sind Männer. Bei etwa 80% liegt der Alkoholkonsum auf hohem oder sehr hohem Risikoniveau, 35% sind schon einmal wegen Alkoholabhängigkeit behandelt worden, 18% wegen Entzugssymptomen.19 Jeweils etwa 60% haben ein Arbeitsverhältnis und leben in einer festen Partnerschaft.17

Alle Patienten erhalten während des sechsmonatigen Behandlungszeitraums eine psychosoziale Intervention, die auf Therapieadhärenz und Reduktion des Alkoholkonsums zielt.1,4,5 An Tagen, an denen sie das Risiko verspüren, Alkohol zu trinken, sollen sie 18 mg Nalmefen oder Plazebo möglichst ein bis zwei Stunden vor dem voraussichtlichen Konsum einnehmen. Wenn sie bereits angefangen haben zu trinken, ist die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen.17 Ein Therapieziel wird nicht festgelegt.4,5

Primäre Endpunkte sind die Änderung der monatlichen Zahl der Tage mit hohem Alkoholkonsum (≥ 60 g [Männer], ≥ 40 g [Frauen]) und die Änderung der täglich konsumierten Alkoholmenge zwischen Studienbeginn und Monat 6, jeweils im Vergleich zu Plazebo. Unter Nalmefen sinkt die Zahl der Tage mit hohem Alkoholkonsum von eingangs im Mittel 18 bis 20 pro Monat um etwa 2 Tage mehr als unter Scheinmedikament (siehe Tabelle 2). Die durchschnittlich am Tag getrunkene Menge Alkohol wird nur in einer der beiden Studien gegenüber Plazebo signifikant gesenkt, von eingangs 84 g bis 85 g um 11 g.4,5 Die Rate der Patienten, die ihren Alkoholkonsum um mindestens zwei Risikolevel (bei eingangs hohem oder sehr hohem Niveau) bzw. mindestens ein Risikolevel (bei eingangs mittlerem Niveau) verringern (wichtigster sekundärer Endpunkt), unterscheidet sich in den Gruppen nicht5 bzw. ist unter Plazebo sogar höher.4

Die Interpretation der Ergebnisse wird dadurch erschwert, dass in beiden Studien viele Patienten (18%4 bzw. 33%5) ihren Alkoholkonsum bereits vor der eigentlichen Interventionsphase innerhalb eines ein- bis zweiwöchigen Zeitraums zwischen der Screeningvisite, bei der die Baselinedaten erhoben werden, und der Randomisierung so weit senken, dass sie die Einschlusskritierien eigentlich gar nicht mehr erfüllen. Viel Raum für weitere Reduktionen wird bei diesen offenbar sehr motivierten Teilnehmern nicht gesehen.17 Aus diesem Grund - und um eine Zielgruppe zu finden, die deutlicher von Nalmefen profitieren könnte17 - wird nachträglich eine Subgruppe definiert, in die nur Teilnehmer aus beiden Studien eingehen, deren Trinklevel eingangs und bei Randomisierung auf hohem oder sehr hohem Risikoniveau liegt, also oberhalb des ursprünglichen Einschlusskriteriums (mittleres Risikolevel). In dieser Gruppe fällt der Effekt von Nalmefen etwas größer aus (im Mittel 3 Tage/Monat mit mindestens hohem Alkoholkonsum, -14 g Alkohol/Tag, siehe Tabelle 2)19 und wird von einer hinzugezogenen Expertengruppe als "zwar bescheiden, aber klinisch bedeutsam" eingestuft.17

Ein weiteres Problem bei der Interpretation der Daten ist, dass in beiden Studien im Mittel etwa 40% der Teilnehmer vorzeitig ausscheiden, wobei in ENSENSE 1 die Rate unter Nalmefen signifikant höher ist als unter Plazebo (53% vs. 31%4). Sensitivitätsanalysen, in denen verschiedene Verfahren zum Umgang mit den fehlenden Daten angewendet werden, kommen zu inkonsistenten Resultaten, sodass die Ergebnisse mit einer erheblichen Unsicherheit behaftet sind. Statistiker der EMA bemängeln zudem das primär gewählte Analyseverfahren und gehen auch für die Subgruppe der "starken Trinker" hinsichtlich der Verringerung der Tage mit hohem Alkoholkonsum nur von einer Differenz von 2 Tagen/Monat aus.17

In einer weiteren, primär auf Sicherheit angelegten einjährigen Phase-III-Studie ist Nalmefen nach sechs Monaten nicht wirksamer als Plazebo.6 Klinische Langzeitdaten zum Nutzen im Hinblick auf eine Verringerung akuter und chronischer Folgeschäden des Alkoholkonsums (z.B. Leberzirrhose, Krebs, Unfälle) liegen nicht vor. Der Effekt auf die Leberenzyme (Gamma-GT, GPT) ist inkonsistent.4,5,17

Mehrere Mitglieder des europäischen Arzneimittelausschusses haben gegen die Zulassung gestimmt und begründen dies unter anderem mit den geringen, inkonsistenten und unsicheren Effekten, der fraglichen klinischen Relevanz und dem fehlenden direkten Nachweis eines klinischen Nutzens.17

VERTRÄGLICHKEIT: Störwirkungen kommen in allen drei Phase-III-Studien unter Nalmefen häufiger vor als unter Plazebo und führen jeweils häufiger zum vorzeitigen Abbruch, vor allem in ENSENSE 1 (23% vs. 7%4). Übelkeit (bis 28%), Schwindel (bis 28%), Schlaflosigkeit (bis 14%) und Kopfschmerz (bis 13%) gehören zu den sehr häufigen unerwünschten Effekten, Erbrechen (bis 8%), Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Verwirrtheit, Somnolenz, Tremor und verminderte Libido zu den häufigen.1,4,5 Bei mehr als 10% der Patienten werden diese Störwirkungen als schwer eingestuft. Übelkeit und Schwindel treten besonders im ersten Monat auf, einige Patienten leiden aber auch länger darunter.17

Gleichzeitiger Konsum von Alkohol verändert die Inzidenz der Störwirkungen nicht. Während beim Aversionsmittel Disulfiram (ANTABUS [außer Handel]) unerwünschte Effekte wie Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen nur bei Alkoholkonsum auftreten, hält Nalmefen Patienten möglicherweise aufgrund des häufig beeinträchtigten Wohlbefindens von Vornherein vom Trinken ab.17

Bei vier Patienten unter Nalmefen (und keinem unter Plazebo) wird eine alkoholische Lebererkrankung festgestellt.17 Insgesamt ist die Unterscheidung alkoholbedingter und arzneimittelbedingter Leberschäden schwierig. Nach Einschätzung der EMA beeinträchtigt Nalmefen die Leberfunktion nicht zusätzlich. Der Einfluss bestehender Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Nalmefen ist nicht hinreichend untersucht. Daten zur Anwendung bei schwer vorgeschädigter Leber fehlen gänzlich, obwohl dies bei der Zielgruppe häufig vorkommen dürfte.17 Nalmefen ist bei diesen Patienten kontraindiziert, ebenso bei schwerer Nierenfunktionsstörung. Bei leichten oder mittelschweren Funktionsstörungen von Leber oder Nieren sollen "Vorsichtsmaßnahmen" ergriffen werden, "zum Beispiel eine häufigere Überwachung".1

KOSTEN: Nalmefen (SELINCRO; Einzeldosis 18 mg, bei Einnahme an 60% der Tage19 106 €/Monat) wird etwa zum gleichen Preis angeboten wie Acamprosat (CAMPRAL; 102 €/ Monat bei täglich 1.998 mg) und etwa 20% günstiger als Naltrexon (ADEPEND; 134 €/Monat bei täglich 50 mg). Nach Anlage III der Arzneimittelrichtlinie darf Nalmefen nur im Einzelfall und nur für bis zu drei Monate (Verlängerung um weitere drei Monate möglich) zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet werden.

∎  Das vom Firmenmarketing als Opioidsystem-Modulator bezeichnete Nalmefen (SELINCRO) ist eine nahe chemische Variante des Opioidantagonisten Naltrexon (ADEPEND u.a.). Wie dieses soll es bei alkoholabhängigen Erwachsenen das Verlangen nach Alkohol reduzieren.

∎  Im Gegensatz zu den bislang verfügbaren Therapieoptionen Acamprosat (CAMPRAL) und Naltrexon, die die Aufrechterhaltung einer Abstinenz unterstützen sollen und dafür kontinuierlich angewendet werden, wird mit Nalmefen ein neues Behandlungskonzept verfolgt: Es soll die Trinkmenge reduzieren und wird bei Bedarf an Tagen eingenommen, an denen das Risiko verspürt wird, Alkohol zu trinken.

∎  Eine begleitende kontinuierliche psychosoziale Unterstützung ist Pflicht.

∎  Der Vorteil von Nalmefen gegenüber Plazebo bei begleitender kontinuierlicher psychosozialer Unterstützung ist bescheiden, inkonsistent und unsicher, die klinische Relevanz der beobachteten Effekte unklar.

∎  Ob Nalmefen Patienten hilft, abstinent zu werden, ist nicht geprüft.

∎  Der Stellenwert der Trinkmengenreduktion als Therapieziel bei der Behandlung der Alkoholabhängigkeit ist umstritten. In den meisten europäischen Ländern ist das primäre Behandlungsziel die Abstinenz.

∎  Nalmefen darf nur in Einzelfällen und nur für maximal sechs Monate zu Lasten der GKV verordnet werden.

∎  Wir raten vom schlecht verträglichen Nalmefen ab.

  (R = randomisierte Studie)
1 Lundbeck: Fachinformation SELINCRO, Stand Dez. 2013
2 apotheke adhoc vom 25. Aug. 2014; http://www.a-turl.de/?k=rsfe
3 BARTHOLOMÄUS, U.: Focus vom 28. Jan. 2013
R    4 MANN, K. et al.: Biol. Psychiatry 2013; 73: 706-13
R    5 GUAL, A. et al.: Eur. Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 1432-42
R    6 van den BRINK, W. et al.: J. Psychopharmacol. 2014; 28: 733-44
7 SINCLAIR, J. et al.: Eur. Addict. Res. 2014; 20: 209-17
8 SWIFT, R.M.: Biol. Psychiatry 2013; 73: 700-1
9 G-BA: Tragende Gründe zum Beschluss des G-BA über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage III Nummer 2 - Alkoholentwöhnungsmittel, 20. Febr. 2014;
http://www.a-turl.de/?k=ostm
10 REHM, J. et al.: Alcohol consumption, alcohol dependence and attributable
burden of disease in Europe: Potential gains from effective interventions for
alcohol dependence, Centre for Addiction and Mental Health, Kanada 2012
http://www.a-turl.de/?k=aibs
11 EMA: Guideline on the development of medicinal products for the treatment of alcohol dependence, Febr. 2010;
http://www.a-turl.de/?k=ckol
12 MENDE, A.: Pharm. Ztg. 2014; 159: 2698-9
13 apotheke adhoc vom 22. Apr. 2013; http://www.a-turl.de/?k=ribe
14 SPYRA, A., RYCHLIK, R.P.: Dtsch. med. Wochenschr. 2013; 138: 2265-70
15 SWEETMAN, S.C. (Hrsg.): "Martindale - The Complete Drug Reference", 37. Aufl., Pharmaceutical Press, London/Chicago 2011, Seite 1594
16 Baxter (USA): US-amerikanische Produktinformation REVEX (außer Handel), Stand Apr. 2006
17 EMA: Eur. Beurteilungsbericht (EPAR) SELINCRO, Stand Dez. 2012
http://www.a-turl.de/?k=ickl
18 Lundbeck: Alkoholabhängigkeit/SELINCRO; http://www.a-turl.de/?k=auch
(Doc-Check-Passwort erforderlich), Zugriff Sept. 2014
19 van den BRINK, W. et al.: Alcohol Alcohol. 2013; 48: 570-8

© 2014 arznei-telegramm, publiziert am 19. September 2014

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