Eine aktuell publizierte Metaanalyse (1) von 42 randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt knapp 28.000 Patienten errechnet ein um etwa 40% erhöhtes Herzinfarktrisiko unter dem Glitazonantidiabetikum Rosiglitazon (AVANDIA) im Vergleich zu Plazebo oder anderen Diabetesmitteln wie Glibenclamid (EUGLUCON u.a.) (Odds ratio (OR) 1,43; 95% Vertrauensintervall (CI) 1,03-1,98; p = 0,03). Auch die kardiovaskuläre Mortalität nimmt danach unter Rosiglitazon tendenziell zu (OR 1,64; 95% CI 0,98-2,74; p = 0,06). Eingang in die Analyse finden mindestens 24-wöchige randomisierte kontrollierte Studien zu Rosiglitazon, die vor oder nach der Zulassung durchgeführt wurden, darunter auch die beiden Langzeitstudien DREAM* (a-t 2006; 37: 91-2) (2) und ADOPT* (a-t 2007; 38: 23-4) (3). Die Mehrzahl der Studien ist unveröffentlicht. Die Autoren stützen sich neben den Daten aus Publikationen in Fachzeitschriften auf das von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA bereitgestellte Datenmaterial zu den Zulassungsstudien sowie auf die Daten, die der Hersteller GlaxoSmithKline im Internet zur Verfügung stellt (1).

Die Metaanalyse bekräftigt den Verdacht auf Kardiotoxizität von Rosiglitazon, der aufgrund von Befunden aus Tierversuchen, aber auch aufgrund eines erhöhten Herzinfarktrisikos in den Zulassungsstudien bereits bei Markteinführung bestand (a-t 2000; 31: 66-7). Auch in der DREAM- und der ADOPT-Studie kommen Herzinfarkte in den Rosiglitazongruppen zumindest numerisch häufiger vor als in den Kontrollgruppen (1-3). Das Herzinsuffizienzrisiko ist in der DREAM-Studie zudem signifikant erhöht (0,5% vs. 0,1; Hazard Ratio (HR) 7,03; 95% CI 1,6-30,9) (2).

Die Aussagekraft der Metaanalyse wird zwar dadurch eingeschränkt, dass die ausgewerteten Studien auf die Endpunkte nicht angelegt sind und - mit Ausnahme der DREAM-Studie - eine Endpunktbeurteilung durch ein unabhängiges Komitee nicht beschrieben wird. Die Ergebnisse stellen jedoch ein deutliches Risikosignal dar. Dies wird auch nicht dadurch entkräftet, dass in der noch laufenden offenen Langzeitstudie RECORD*, die den Einfluss von Rosiglitazon auf kardiovaskuläre Endpunkte prüft, bislang kein Sicherheitsrisiko gefunden wurde, das den Abbruch erfordern würde. Bislang sind weder die Daten der Studie selbst noch die Kriterien, nach denen über einen Abbruch entschieden wird, bekannt. Bestätigt werden die Ergebnisse der Metaanalyse zudem durch eine herstellereigene gepoolte Analyse von 42 überwiegend sechsmonatigen randomisierten Doppelblindstudien mit insgesamt mehr als 14.000 Patienten, nach der das Risiko ischämischer myokardialer Komplikationen unter Rosiglitazon um 30% zunimmt (1,99% versus 1,51% unter Plazebo oder anderen Antidiabetika; HR 1,31; 95% CI 1,01-1,70) (4).

Zwei Tage nach der Warnung der FDA hat jetzt auch die europäische Arzneimittelbehörde EMEA eine Stellungnahme zu der Metaanalyse publiziert. Ohne dass darin eine einzige Zahl offengelegt wird, ist bagatellisierend von einem "kleinen" Risikoanstieg von Herzinfarkten und kardiovaskulärem Tod unter Rosiglitazon die Rede (5). Ist der Behörde eigentlich klar, dass es sich bei einem relativen Risikoanstieg um 43% bzw. 64% um eine Größenordnung handelt, die auf der Nutzenseite in der Behandlung chronischer Erkrankungen beispielsweise mit Statinen oder Thrombozytenaggregationshemmern nicht erreicht wird? Durch diese Strategien wird das relative Risiko kardiovaskulärer Komplikationen üblicherweise um etwa 30% gesenkt.

Der Hersteller GlaxoSmithKline verbreitet statt eines Rote-Hand-Briefes ebenfalls eine abwiegelnde Presseerklärung. Die hauseigene gepoolte Analyse randomisierter kontrollierter Studien und ihr für Rosiglitazon ebenfalls ungünstiges Ergebnis verschweigt die Firma (6).

Auch gegenüber dem Glitazon Pioglitazon (ACTOS) bestehen gravierende Sicherheitsbedenken. Zwar kommt es in der Langzeitstudie PROactive unter Pioglitazon numerisch seltener zum Herzinfarkt als unter Plazebo (4,6% vs. 5,5%; HR 0,83; 95% CI 0,65-1,06). Das Risiko einer Herzinsuffizienz nimmt unter Pioglitazon jedoch signifikant zu (6% vs. 4%; p = 0,007) (7).

  Wegen des dringenden Verdachts auf Steigerung des Herzinfarktrisikos hat das Glitazonantidiabetikum Rosiglitazon (AVANDIA) außerhalb randomisierter kontrollierter Studien keinen Platz in der Behandlung des Diabetes mellitus.

  Auch von dem Glitazon Pioglitazon (ACTOS) raten wir wegen kardialer Sicherheitsbedenken ab.

1

NISSEN, S.E., WOLSKI, K.: N. Engl. J. Med. 2007; 356: online publiziert am 21. Mai 2007

2

The DREAM Trial Investigators: Lancet 2006; 368: 1096-105

3

KAHN, S.E. et al.: N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2427-43

4

FDA Alert Rosiglitazone Maleate; 21. Mai 2007; http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01636.html

5

EMEA Statement on recent publication on cardiac safety of rosiglitazone (AVANDIA, AVANDENET, AVAGLIM), 23. Mai 2007; http://www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/pr/23005707en.pdf

6

GlaxoSmithKline: Diabetesmedikament Rosiglitazon. Statement zum Artikel im New England Journal of Medicine, 22. Mai 2007

7

DORMANDY, J.A. et al.: Lancet 2005; 366: 1279-89

*

ADOPT = A Diabetes Outcome Progression Trial; DREAM = Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication; RECORD = Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes; PROactive = PROspective pioglitAzone Clinical Trial In mac-ro-Vascular Events