KORTIKOIDE UND BETAMIMETIKA BEI COPD -
Senken Exazerbationsrate, nicht aber Mortalität

Bis zu 10% der über 40-Jährigen sollen an einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) leiden. Sie ist weltweit eine der führenden Todesursachen. Die Bedeutung der Erkrankung wird dennoch häufig unterschätzt mit der Folge von zu späten Diagnosen und unzureichenden Behandlungen. Charakteristisch sind Symptome wie chronischer Husten, vermehrter Auswurf und Dyspnoe. Typisch ist eine Atemwegsobstruktion, die anders als beim Asthma durch Bronchodilatatoren wenig reversibel ist, aber ebenfalls durch chronische Entzündungsprozesse ausgelöst wird. Rauchen ist bei Weitem der wichtigste Risikofaktor.1

Hauptkriterium zur Bestimmung des Schweregrades einer COPD ist nach den internationalen GOLD*-Empfehlungen2 und der Nationalen Versorgungsleitlinie COPD3 das forcierte exspiratorische Volumen in einer Sekunde (FEV1). Werte zwischen 50% und 80% des altersspezifischen Sollwertes charakterisieren ein mittelschweres Stadium (II), Werte zwischen 30% und 50% ein schweres (III). Während in leichten Stadien (I) kurzwirkende Betamimetika bei Bedarf ausreichen, werden im Stadium II als Dauertherapie langwirkende inhalative Bronchodilatatoren wie die Betamimetika Formoterol (FORADIL u.a.) und Salmeterol (AEROMAX, SEREVENT) oder das Anticholinergikum Tiotropium (SPIRIVA) empfohlen, ab Stadium III zusätzlich inhalative Kortikosteroide.2,3 Raucherentwöhnung kann in allen Stadien die Symptomatik bessern und das Fortschreiten der Erkrankung verzögern.1-3

*	GOLD = Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

In 11 von 14 randomisierten Studien verbessert die Inhalation langwirkender Betamimetika die FEV1-Werte. Akute Verschlechterungen werden jedoch nur in drei von neun Studien verhindert.4 Nach einer Metaanalyse sinkt die Exazerbationsrate in 12 bis 52 Wochen im Vergleich zu Plazebo signifikant um 21% (relatives Risiko [RR] 0,79; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,69-0,90).5 Langwirkende Betamimetika führen bei knapp 10% zu einer relevanten Verbesserung der Lebensqualität (46% vs. 38%; p < 0,001).6 Tiotropium hat einen günstigeren Effekt auf die FEV1 als langwirkende Betamimetika, die Exazerbationsraten unterscheiden sich aber nicht signifikant. Gegenüber Plazebo und Ipratropium (ATROVENT) reduziert Tiotropium innerhalb von sechs bis zwölf Monaten die Rate akuter Verschlechterungen um 27% (Odds Ratio [OR] 0,73; 95% CI 0,66-0,81).7 Eine Senkung der Sterblichkeit bei COPD ist bisher weder für langwirkende Betamimetika noch für Tiotropium nachgewiesen.5,7

Nach Daten einer Metaanalyse randomisierter plazebokontrollierter Studien verzögert die mehrjährige Anwendung inhalativer Kortikosteroide den progredienten Verlust der Einsekundenkapazität bei schwereren Stadien (FEV1 <50%) einer COPD.8 Eine neuere systematische Übersicht doppelblinder Studien findet nach einer mittleren Beobachtungszeit von 21 Monaten bei mäßigen und schweren Formen auch eine Senkung der Exazerbationsrate um relativ 33% (95% CI 23% bis 41%).9 Die Ergebnisse sind unabhängig vom verwendeten Kortikosteroid. Eine Verbesserung der Lebensqualität und Belastbarkeit lässt sich nicht sicher belegen, ebensowenig ein signifikanter Einfluss auf die Sterblichkeit (RR 0,81; 95% CI 0,60-1,08). Dagegen stehen die Ergebnisse einer weiteren Metaanalyse auf zum Teil anderer Datenbasis, die auf individuelle Patientendaten zurückgreifen kann und ei-ne signifikante Reduktion der Mortalität findet (Hazard Ratio [HR] 0,73; 95% CI 0,55-0,96). Die Sterblichkeit ist allerdings nur bei Patienten mit schweren und sehr schweren Formen der COPD (Stadium III und IV) geringer, Patienten mit leichten und mittelschweren Stadien profitieren nicht.10

Studien, die eine Kombination von Betamimetika und inhalativen Kortikosteroiden mit den beiden Einzelkomponenten vergleichen, kommen zu uneinheitlichen Ergebnissen. Exazerbationen bei mittelschwerer und schwerer COPD (FEV1 < 70% bzw. 65%) sind in zwei Studien nach zwölf bzw. sechs Monaten unter der Kombination von Salmeterol plus Fluticason (ATMADISK, VIANI) nicht seltener als unter den beiden Einzelkomponenten allein.11,12 In zwei anderen, zwölfmonatigen Studien reduziert Formoterol plus Budesonid (SYMBICORT) die hier als primärer Endpunkt geprüfte Exazerbationsrate bei schwerer COPD (FEV1 < 50%) zwar gegenüber der Monotherapie mit Formoterol,13,14 im Vergleich zur Monotherapie mit Budesonid (PULMICORT u.a.) sind akute Verschlechterungen in der einen Studie aber gleich häufig12 und in der anderen nur grenzwertig signifikant geringer.13 Nach diesen Studien scheinen Kortikosteroide in den fixen Kombinationen die effektiveren Komponenten sein. Dies wird auch durch ein Cochrane-Review bestätigt,15 das zwei weitere Untersuchungen und insgesamt 4.118 Patienten einschließt und unter fixen Kombinationen langwirkender Betamimetika mit inhalativen Kortikosteroiden eine Reduktion der Exazerbationsrate im Vergleich zu Plazebo (RR 0,76; 95% CI 0,68- 0,84) und zu Betamimetika als Monotherapie findet (RR 0,85; 95% CI 0,77-0,95), nicht aber im Vergleich zu Kortikosteroiden als Monotherapie.

Bezüglich der Auswirkung auf die Lebensqualität und die Symptomatik scheint nach dem Cochrane-Review die Fixkombination den Kortikosteroidkomponenten dagegen überlegen zu sein, nicht aber den Betamimetika als Monotherapie.15 Eine aktuelle randomisierte Studie über 44 Wochen ergibt allerdings bei schwerer und sehr schwerer COPD unter Salmeterol plus Fluticason im Vergleich zu Salmeterol allein neben einer Reduktion der Exazerbationen um 35% (95% CI 24% bis 43%) auch einen höheren Anteil an Patienten mit relevant verbesserter Lebensqualität (42% vs. 30%; p = 0,002).16

Mit der TORCH**-Studie17 ist jetzt die erste Doppelblindstudie publiziert worden, in der primär der Einfluss von langwirkenden Betamimetika und inhalativen Kortikosteroiden - einzeln und in Kombination - auf die Mortalität bei COPD untersucht wird. 6.184 Patienten im Alter von 40 bis 80 Jahren mit mittelschwerer und schwerer COPD (FEV < 60%, im Mittel 49%), die früher oder gegenwärtig (43%) mindestens 10 Packungen pro Jahr geraucht haben bzw. rauchen, erhalten bis zu drei Jahre lang zweimal täglich 50 µg Salmeterol plus 500 µg Fluticason in fixer Kombination, 50 µg Salmeterol oder 500 µg Fluticason (ATEMUR u.a.) als Monotherapie oder Plazebo. In den Wochen vor Studienbeginn werden zuvor verwendete Kortikosteroide in jeder Form und langwirkende inhalative Betamimetika abgesetzt. Exazerbationsrate, Lungenfunktionsparameter und ein Score zum Gesundheitszustand sind sekundäre Zielkriterien.17

**	TORCH = TOwards a Revolution in COPD Health

Die Patienten haben im Jahr vor Studienbeginn im Mittel eine Exazerbation erlitten. 20% sind mit einem inhalativen Kortikosteroid vorbehandelt, 9% mit einem langwirkenden Betamimetikum und 28% mit einer Kombination aus beiden. In der Plazebogruppe beenden 44% der Patienten die Studie vor Ablauf der drei Jahre, in der Gruppe mit der fixen Kombination 34% und in den beiden übrigen 36% bzw. 38%.

Das Follow-Up bezüglich der Todesfälle ist komplett. Die Mortalität nach drei Jahren beträgt 12,6% unter der Fixkombination, 13,5% unter Salmeterol, 16,0% unter Fluticason und 15,2% unter Plazebo. Ein signifikanter Unterschied zwischen den aktiv behandelten Gruppen und der Plazebogruppe ist nicht nachweisbar. Unter der Fixkombination ist die Sterblichkeit aber tendenziell (HR 0,825; 95% CI 0,681-1,002) und in einer sekundär durchgeführten, jedoch prädefinierten adjustierten Analyse auch signifikant geringer als unter Plazebo (HR 0,81; 95% CI 0,67-0,98). Im Vergleich zur Monotherapie mit Fluticason sterben unter der Fixkombination weniger Patienten (HR 0,77; 95% HR 0,64-0,93), im Vergleich zu Salmeterol allein ergibt sich kein Unterschied.17

Die jährliche Rate an Exazerbationen, die Antibiotika, systemische Kortikosteroide oder Krankenhausaufnahme erfordern, ist in allen aktiv behandelten Gruppen signifikant geringer als unter Plazebo (1,13), unter der Fixkombination (0,85) zudem signifikant geringer als unter Monotherapie mit Fluticason (0,93) oder Salmeterol (0,97). Zur Verhinderung einer akuten Verschlechterung müssen vier Patienten ein Jahr lang mit der Kombination statt mit Plazebo behandelt werden, zur Verhinderung einer stationären Aufnahme wegen COPD sind es 32. Unter Salmeterol wie auch unter Fluticason nehmen die FEV1-Werte signifikant weniger ab als unter Plazebo, unter der Kombination weniger als unter den beiden einzelnen Mitteln; die günstigen Effekte summieren sich. Ein ähnliches Bild ergibt sich beim Einfluss auf den Gesundheitszustand, allerdings sind die Änderungen hier trotz Signifikanz gering und werden als klinisch nicht relevant eingestuft.17

In allen vier Gruppen treten bei etwa 90% der Patienten Nebenwirkungen auf, die bei 18% bis 24% zu einer zumindest vorübergehenden Unterbrechung der Therapie führen. In den Behandlungsgruppen mit Fluticason kommen Candidabefall des Rachens und Dysphonie etwa vierfach häufiger vor als in den Gruppen ohne Kortikosteroid. Auffällig ist die signifikant höhere Rate an Pneumonien in der Fluticason- (18,3%) und der Fixkombinationsgruppe (19,6%) im Vergleich zur Salmeterol- (13,3%) und Plazebogruppe (12,3%). Ein Zusammenhang der Pneumonierate mit der Mortalität in den Gruppen kann aber nicht hergestellt werden.17

Inwieweit der Nachweis einer Mortalitätsreduktion unter der Fixkombination daran scheitert, dass die Sterblichkeit niedriger ist als kalkuliert und viele Patienten, besonders unter Plazebo, die Studie abbrechen,16 bleibt spekulativ. Immerhin wurde die Patientenzahl aus diesem Grund nach einer geplanten Zwischenanalyse noch erhöht. Vor dem Hintergrund bisheriger Daten überrascht es, dass die Sterblichkeit in der Fluticasongruppe numerisch sogar höher ist als im Plazeboarm (246 vs. 231), vor allem in der Zeit unter Studienmedikation (140 vs. 116). Insgesamt werden als Todesursache bei 27% der Verstorbenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen angegeben. 35% versterben aus pulmonaler Ursache, 21% an einem Tumorleiden. Ob hierbei Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bestehen, wird nicht berichtet.17

Die Ergebnisse der TORCH-Studie sind auch in Hinblick auf die Vorbefunde nicht leicht zu interpretieren. Nach den neuen Daten können die Betamimetika als "Gewinner" im Vergleich zu inhalativen Kortikosteroiden gesehen werden.18 Die Studie zeigt aber auch die begrenzten medikamentösen Therapiemöglichkeiten bei der COPD. Unter Berücksichtigung aller bisherigen Daten scheinen zumindest bei schweren Stadien (FEV1 < 50%) inhalative Kortikosteroide notwendige Bestandteile der Behandlung zu sein, um der weiteren Progression effektiv vorzubeugen und um möglicherweise im langjährigen Verlauf die Mortalität zu senken. Bis weitere Daten vorliegen, ist bei mittelschweren Formen zunächst - wie in den aktuellen Leitlinien empfohlen2,3 - die Inhalation langwirkender Bronchodilatatoren begründet. Hier scheint Tiotropium den Betamimetika überlegen zu sein. Langzeitdaten zu dem Anticholinergikum sind 2008 zu erwarten.18,19 Zu klären bleibt auch, ob bei schweren Stadien die Kombination von inhalativen Kortikosteroiden mit Tiotropium gegenüber der mit langwirkenden Betamimetika Vorteile bietet.

 Bei schwerer (FEV1 < 50%) chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) haben als Monotherapie sowohl langwirkende Betamimetika wie Salmeterol (AEROMAX u.a.) als auch inhalative Kortikosteroide wie Budesonid (PULMICORT u.a.) einen günstigen Einfluss auf Lungenfunktionsparameter. In Kombination addieren sich die Effekte.

 Langwirkende Betamimetika und inhalative Kortikosteroide vermindern als Monotherapie die Exazerbationsrate. Das Ausmaß der Reduktion ist jedoch nur mäßig und scheint unter den Kortikosteroiden deutlicher (ca. 30%) als unter den Betamimetika (ca. 20%).

 Die Betamimetika verbessern den Gesundheitszustand der Patienten geringfügig. Ob Kortikosteroide das Befinden relevant beeinflussen, bleibt zu klären.

 Eine Reduktion der Mortalität durch langwirkende Betamimetika ist bisher nicht belegt.

 Metaanalysen bieten Hinweise, dass die Sterblichkeit unter inhalativen Kortikosteroiden abnehmen könnte (20% bis 25%); diese Befunde werden aber durch Teilergebnisse der TORCH-Studie nicht erhärtet.

 Die Kombination langwirkender Betamimetika mit inhalativen Kortikosteroiden vermindert Exazerbationen gegenüber Plazebo um ca. 25%.

 Ob die Kombination auch gegenüber den Einzelkomponenten Exazerbationen verhindert, ist wegen widersprüchlicher Daten unklar.

 Die Kombination vermindert in der TORCH-Studie die Gesamtmortalität innerhalb von drei Jahren gegenüber Plazebo nur in der Tendenz. Vom Ausmaß her wäre die Reduktion klinisch relevant (absolut 2,6%).

 Bei schwerer COPD sollten langwirkende Bronchodilatatoren wie in Leitlinien empfohlen mit inhalativen Kortikosteroiden kombiniert werden. Hierfür sind derzeit die langwirkenden Betamimetika besser untersucht als Tiotropium (SPIRIVA)..

 Es gibt keine Hinweise, dass Fixkombinationen mit inhalativen langwirkenden Betamimetika und inhalativen Kortikosteroiden Exazerbationen sicherer verhindern als die freie Kombination der Einzelkomponenten.

 Bei mittelschwerer COPD sind langwirkende Bronchodilatatoren ausreichend. Hier scheint Tiotropium den langwirkenden Betamimetika überlegen zu sein.