CLOPIDOGREL (ISCOVER, PLAVIX) BEI AKUTEM INFARKT?

Clopidogrel (ISCOVER, PLAVIX) senkt beim akuten Koronarsyndrom die Rate vaskulärer Komplikationen (a-t 2001; 32: 91-2). Ein Nutzen bei ST-Hebungsinfarkten (STEMI) ist dagegen nicht belegt. Da Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.) zusammen mit Fibrinolytika die Mortalität beim STEMI additiv senkt, erscheint eine Intensivierung der Thrombozyten- Aggregationshemmung auch beim STEMI theoretisch sinnvoll. Unter Glykoprotein IIb/IIIa-Blockern zusammen mit Fibrinolytika und ASS treten bei akutem Infarkt allerdings vermehrt Blutungen auf, ohne dass die Mortalität weiter abnimmt (a-t 2001; 32: 68 und 73).1,2

Die randomisierte doppelblinde CLARITY*-Studie3 untersucht jetzt den Nutzen von Clopidogrel ("loading-dose" 300 mg, dann täglich 75mg) im Vergleich zu Plazebo bei 3.491 Patienten mit STEMI, die binnen zwölf Stunden nach Symptombeginn fibrinolytisch behandelt werden. Begleitend wird ASS (150 mg bis 325 mg pro Tag) und bei Verwendung Fibrin-spezifischer Fibrinolytika zusätzlich unfraktioniertes Heparin (LIQUEMIN N u.a.) empfohlen (60 IE/kg Körpergewicht als Bolus, dann 12 IE/kg/Std. kontinuierlich intravenös). Koronare Interventionen sind in der Akutversorgung nicht vorgesehen.

*	CLARITY = Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy

Primärer Endpunkt ist eine Kombination aus angiografisch entdecktem Verschluss des Infarktgefäßes an Tag 3 bis 12 sowie Tod oder Reinfarkt vor der Angiografie bzw., wenn eine Angiografie unterbleibt, bis Tag 8 oder bis zur Entlassung. Die Einnahme von Clopidogrel beginnt direkt nach der Fibrinolyse und wird bis zur Angiografie bzw. bis Tag 8 oder bis zur Entlassung fortgesetzt. Wird im Rahmen der Angiografie ein Stent implantiert, erhalten die Patienten im Anschluss offen Clopidogrel ("loading-dose"300 mg, dann 75 mg/d).

Die Patienten sind im Mittel 57 Jahre alt, 80% sind Männer, 50% Raucher und 16% Diabetiker. Bei 43% ist ein Hypertonus bekannt, bei 33% eine Hyperlipidämie und bei 9% ein früherer Infarkt. 99,7% der Patienten werden gemäß Protokoll fibrinolytisch behandelt (31% Streptokinase [STREPTASE], 69% Fibrin-spezifische Mittel wie Alteplase [ACTILYSE]), 80% erhalten begleitend Heparin (fraktioniert und/oder unfraktioniert). Eine Angiografie wird bei 94% wie geplant und im Mittel nach 3,5 Tagen durchgeführt, bei 57% mit anschließender Angioplastie.

Unter Clopidogrel erleiden 15% ein Ereignis des primären Endpunkts gegenüber 21,7% unter Plazebo (Odds Ratio [OR] 0,64; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,53-0,76). Von den Einzelkomponenten des primären Endpunktes ist nur die Rate der angiografisch gesicherten Infarktgefäßverschlüsse signifikant geringer (11,7% vs. 18,4%, OR 0,59; 95% CI 0,48-0,72). Sie stellt jedoch einen Surrogatparameter dar. Die Mortalität ist unter Clopidogrel numerisch höher (2,6% vs. 2,2%), die Reinfarktrate geringer als unter Plazebo (2,5% vs. 3,6%).

Hirnblutungen (1,3% vs. 1,1%) und andere relevante Blutungen (0,7% vs. 0,5%) unterscheiden sich nicht signifikant unter Clopidogrel und Plazebo. Kardiovaskuläre Todesfälle, Infarkte oder notfallmäßige Revaskularisationen bis Tag 30 werden von 14,1% auf 11,6% reduziert (OR 0,80 mit 95% CI 0,65-0,97). Es bleibt unklar, ob dieser sekundäre kombinierte Endpunkt prädefiniert ist. Die Ereignisse werden zudem nur per Telefonabfrage erfasst. Darüber hinaus wird die Clopidogrel-Gruppe in diesem Zeitraum durch das Studiendesign begünstigt, da Patienten in der Plazebo-Gruppe, denen im Rahmen der Angiografie ein Stent implantiert wird (57%, s.o.), erst nach dem Eingriff Clopidogrel erhalten.4 Zur Verhinderung vaskulärer Ereignisse nach koronaren Interventionen muss Clopidogrel als "loading-dose" aber mindestens 6 Stunden vor dem Eingriff eingenommen werden.5,6

Die Publikation einer weiteren Studie, der chinesischen COMMIT/CCS-2**-Studie mit mehr als 45.000 Teilnehmern, steht aus. Nach Kongressberichten7 soll sich hier eine geringe (absolut 0,4%), aber signifikante Reduktion der Gesamtmortalität beim akuten Infarkt unter Clopidogrel ergeben haben. Vor allem die Übertragbarkeit der Ergebnisse wird zu überprüfen sein, zumal nur 50% der Patienten eine Fibrinolyse erhielten und invasive Verfahren einen Ausschlussgrund darstellten.

**	COMMIT/CCS-2 = Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial - Second Chinese Cardiac Study

 In der CLARITY-Studie mindert Clopidogrel (ISCOVER, PLAVIX) als Zusatz zu Azetylsalizylsäure (ASPIRIN u.a.), Fibrinolyse und ggf. Heparin (LIQUEMIN N u.a.) bei akutem ST-Hebungsinfarkt (STEMI) einen Kombinationsendpunkt aus der Rate der Infarktgefäßverschlüsse, der Reinfarkte und der Mortalität.

 Methodisch ist vor allem zu bemängeln, dass beim primären Endpunkt ein Surrogatparameter mit klinisch relevanten Endpunkten kombiniert wird.

 Die klinisch relevanten Komponenten des primären Endpunktes werden im Gegensatz zum Surrogatparameter nicht beeinflusst.

 Auch die Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse nach 30 Tagen erscheint aus methodischen Gründen nicht ausreichend belegt.

 Ein Nutzen von Clopidogrel beim STEMI bleibt derzeit unbewiesen.

(R = randomisierte Studie)

R

1

TOPOL, E.J. et al.: Lancet 2001; 357: 1905-14

R

2

ASSENT-3-Investigators: Lancet 2001; 358: 605-13

R

3

SABATINE, M.S. et al.: N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1179-89

4

LANGE, R.A., HILLIS, L.D.: N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1248-50

R

5

STEINHUBL, S.R. et al.: JAMA 2002; 288: 2411-20

6

LANGE, R.A., HILLIS, L.D.: N. Engl. J. Med. 2004; 350: 277-80

7

http://www.medscape.com/viewarticle/501637