"Schering ist überzeugt, dass der in den Studien beobachtete Unterschied im ohnehin geringen Thromboserisiko zwischen Pillen der
sogenannten zweiten und dritten Generation überwiegend Ausdruck unterschiedlicher Patientenauswahl ist,"1 schreibt uns die Firma noch vor einem
Monat. Diesem Zweckoptimismus bläst jetzt herber Gegenwind entgegen. Zu gut ergänzen sich jüngste Befunde zur Aktivierung des
Gerinnungssystems durch Desogestrel (in MARVELON u.a.)- und Gestoden (in FEMOVAN, MINULET)-haltige Kontrazeptiva und die bekannten epidemiologischen
Daten.
- Bereits 1987, im Jahr der Markteinführung von FEMOVAN, wecken erste Spontanmeldungen über Thromboembolien in Verbindung mit dem als
"Pille ohne Risiko" beschriebenen Kontrazeptivum Verdacht. Seit Ende der 80er Jahre warnt das arznei-telegramm vor dem in Spontanmeldungen
und Postmarketingbeobachtung auffälligen Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (a-t 3 [1989], 29; 5 [5 [1989], 50 u.a.).
- Immer wieder fallen uns "Diskrepanzen" auf. In Auswertungen von Herstellern oder Firmen-Gutachtern werden
Thromboembolien/Lungenembolien in Verbindung mit Desogestrel- bzw. Gestoden-Produkten "vergessen" oder "wegevaluiert" (a-t 9 [1991], 74; 8 [1992], 80; 6
[1995], 60).
- 1995 kommen mehrere retrospektive und prospektive Studien zum gleichen Ergebnis: Kontrazeptiva der sogenannten dritten Generation mit Desogestrel
und Gestoden versechs- bis verneunfachen das Thromboembolierisiko im Vergleich zu Frauen, die keine Hormone zur Empfängnisverhütung einnehmen.
Die Gefährdung liegt doppelt so hoch wie bei Gebrauch von Präparaten der zweiten Generation mit z.B. Levonorgestrel (in MICROGYNON u.a.) als
Gestagen (vgl. a-t 2 [1996], 17).2
- Die Zunahme thromboemboliebedingter Todesfälle, die mit Kontrazeptiva der dritten Generation in Verbindung gebracht wird, dokumentiert sich anscheinend
auch in der niederländischen Mortalitätsstatistik (a-t 8 [1996], 75).
- Besonders gefährdet erscheinen Frauen mit Faktor V Leiden, einer erblichen Punktmutation. Diese hat eine Resistenz des
gerinnungsfördernden Faktor V gegen das antikoagulatorisch wirkende aktivierte Protein C (APC) und so eine erhöhte Gerinnbarkeit des Blutes zur Folge.
Das Risiko tiefer Venenthrombosen heterozygoter Trägerinnen des Faktor V Leiden liegt ohne Pilleneinnahme auf dem 8 (5- bis 10)fachen des Normalen (a-t 12 [1996], 118)2 und damit auf dem Niveau, das durch Einnahme von Drittgenerationspillen entsteht.
Verhüten Frauen mit Faktor V Leiden mit oralen Kontrazeptiva, vervielfacht sich die Gefährdung.
In die Diskussion um die besonderen Risiken der neueren "Pillen" platzt nun eine plausible biologische Erklärung für die Befunde, "die
es erlaubt, epidemiologische Spreu vom Weizen zu trennen."2 Eine soeben veröffentlichte Ex-vivo-Studie scheint den Schleier um die
schon 1961 aufgeworfene Frage zu lüften, warum orale Kontrazeptiva Thromboembolien verursachen. Erstmals erscheint der Einfluss des Gestagenbestandteils
auf die Blutgerinnung pathophysiologisch erklärbar. Die Befunde decken sich auch in der Größenordnung auffällig genau mit den
Daten aus epidemiologischen Studien: Orale Kontrazeptiva der sogenannten dritten Generation mit Desogestrel, Gestoden und Norgestimat (in CILEST) rufen eine
erworbene Resistenz gegen Teile des Inaktivierungssystems der Blutgerinnung hervor (APC-Resistenz), die im Ausmaß genau der erhöhten Gerinnbarkeit
des Blutes bei heterozygoten Trägerinnen des Faktor V Leiden ohne Pilleneinnahme entspricht. Der Einfluss auf das Gerinnungssystem hängt vom Typ der
"Pillen" ab: Unter Hormonkombinationen der dritten Generation entwickelt sich eine doppelt so starke APC-Resistenz wie unter Einphasenkontrazeptiva
der zweiten Generation. Der Effekt setzt bereits wenige Tage nach Einnahmebeginn ein.3 Möglicherweise liegt hierin eine Erklärung für die
besondere Gefährdung durch Thromboembolien zu Beginn der Verhütung mit einem Präparat der dritten Generation (vgl. a-t 11 [1995], 105).
Jede Ethikkommission wäre verpflichtet, eine klinische Prüfung abzulehnen, wenn der Verdacht auf Verdopplung eines schwerwiegenden Risikos besteht,
untermauert durch biologisch plausible Ex-vivo-Befunde. Die Vertreiber von Drittgenerationspillen setzen indes ihre seit Jahren eingeschlagene Verharmlosungs- und
Desinformationsstrategie fort. Sie ignorieren die vielfach dokumentierten Risiken, spielen sie herunter ("ohnehin geringes Thromboserisiko"1), verleugnen
sie ("kein Risikounterschied"4,5, "Störgrößen [Bias und Confounders] haben Ergebnisse der ursprünglichen Studien
erheblich beeinflusst"6) oder wollen Zeit gewinnen ("keine abschließende Schlussfolgerung"4,5, "weitere Studien
erforderlich"7) - äußerst dürftige Ausflüchte, die der mehrfach bestätigten Datenlage und dem zwar relativ seltenen, aber
lebensbedrohlichen Risiko, das gesunde Frauen mit Einnahme der Kontrazeptiva eingehen, nicht gerecht werden.2
Wer glaubt, dass Überwachungsbehörden jetzt auf Grund der neuen Erkenntnisse handeln, sieht sich getäuscht: Das bekannt herstellerfreundliche
europäische Komitee für Arzneispezialitäten (CPMP) wartet offensichtlich auf eine Art Bestätigung der Bestätigung der Bestätigung.
Das Berliner Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) erkennt zwar "die biologische Erklärung für die epidemiologischen
Befunde" an, sieht aber "keinen Handlungsbedarf": Die neuen "Befunde haben nicht gezeigt, dass der Risikounterschied zwischen
Anwenderinnen von oralen Kontrazeptiva der dritten und zweiten Generation den (von uns [dem BfArM! -Red.] immer schon angenommenen) Faktor zwei
übersteigt."8 Das Bundesinstitut bleibt bei der unlogischen Entscheidung, nur Frauen unter 30 Jahren von der Erstverordnung von
Präparaten der "dritten Generation" auszuschließen (a-t 2 [1997], 24). Es trägt somit die
Verantwortung dafür, dass Frauen über 30 Jahre ohne Wirkvorteile mit Drittgenerationspillen ein doppelt so hohes Risiko lebensbedrohlicher und
tödlicher kardiovaskulärer Komplikationen eingehen - ein klarer Verstoß gegen die arzneimittelrechtliche Pflicht der Behörde zum vorbeugenden
Verbraucherschutz.
FAZIT: Wie die Teile eines Puzzles passen Hinweise aus Spontanmeldungen unerwünschter Arzneiwirkungen, epidemiologischen Studien, der
Mortalitätsstatistik und den soeben veröffentlichten Befunden zur Aktivierung der Blutgerinnung durch Kontrazeptiva zusammen: Gleichlautend und in
gleicher Größenordnung bestätigen sie die Verdoppelung des Thromboembolierisikos durch Kontrazeptiva der dritten Generation, die Desogestrel
(LOVELLE, MARVELON u.a.) beziehungsweise Gestoden (FEMOVAN, MINULET) enthalten - verglichen mit Präparaten der zweiten Generation mit
Levonorgestrel (MICROGYNON, STEDIRIL 30 u.a.) oder Norethisteron (CONCEPLAN N, SINOVULA MIKRO u.a.). Überwachungsbehörden und
Hersteller sehen dennoch keinen Handlungsbedarf und überlassen gesunde Frauen dem erhöhten Risiko von hochgerechnet 100 tiefen
Venenthrombosen, 20 Lungenembolien und 4 Todesfällen pro Million Anwenderinnen und Jahr.
Desogestrel- und Gestoden-haltige empfängnisverhütende Mittel bieten keinen Nutzen, der sich nicht durch andere Präparate erzielen lassen
könnte. Die Abwägung von Nutzen und Risiken fällt somit eindeutig negativ aus.
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