IM VERGLEICH: VOR- UND NACHTEILE VON HUMANINSULIN

Vor dem 1. Weltkrieg gab es nur eine "Kostordnung" für die Behandlung Zuckerkranker, die auf Einschränkung bzw. Ausschaltung der Kohlenhydrate und "Ersatz derselben durch Fett und in beschränktem Maße durch Eiweiß" abzielte.1 Als "wirkliche Quelle einer Gefahr" bewertete BANTING schon 1923 – zwei Jahre nach der Entdeckung des Insulins – die Bedeutung der Hypoglykämie. Ein Jahr später erkannte man, daß sich eine "gefährliche Hypoglykämie ohne vorausgehende Warnsymptome" entwik-keln kann. Wie wichtig und aufwendig die gute Schulung des Zuckerkranken ist, wußte man bereits 1924: "Everyone knows it requires brains to live long with diabetes, but to use insuline requires more brains".2 Lange bevor Humaninsulin auf den Markt kam, waren Hypoglykämien ohne vorausgehende Warnsymptome unter konventionellen Insulinen tierischer Herkunft bekannt.

Jahrzehnte nach der Einführung von Insulin in das Therapiekonzept des Diabetes mellitus enthielten konventionelle Insulinpräparate noch zahlreiche Verunreinigungen, denen Schadwirkungen wie anaphylaktische Reaktionen, Insulinlipoatrophie und -dystrophie an der Injektionsstelle und andere Folgen angelastet wurden. Die Reinigung des Insulins durch Kristallisation, die Einführung der Monokomponent (MC)-Insuline sowie der Humaninsuline aus gentechnischer bzw. semisynthetischer Herstellung stellen Meilensteine der Insulinchemie dar.

Von den Humaninsulinen erhoffte man sich die Ausmerzung immunologischer Probleme als Ursache von Lipodystrophien, Insulinallergien und -resistenzen sowie eine verbesserte Stoffwechseleinstellung. Haben aber die neuen Insuline das gehalten, was man sich bei ihrer Einführung versprach?

VORTEILE VON HUMANINSULIN: Abhängig von der Herkunft und Herstellungsart des gespritzten Insulins, aber auch vom autoimmunen Zerstörungsprozeß der körpereigenen Insulinproduktion, entwickeln die Patienten Insulin-Antikörper. Benutzer von MC-Insulin vom Schwein weisen zu 44% bis 60% und von Humaninsulin mit 19% bis 29% deutlich seltener Insulin-Antikörper auf. Die Häufigkeit dieser Komplikation wird u.a. durch den Reinheitsgrad des Insulins, durch seine Wirkdauer (Verzögerungsinsulin > Neutralinsulin), den Verabreichungsort (subkutan > intravenös), die Spezies (Rind > Schwein > Mensch) und die Art des Diabetes (Typ I > II) beeinflußt. Vergleichende Studien zeigen kaum wesentliche Unterschiede in bezug auf die Immunogenität zwischen Humaninsulin gegenüber MC-Insulin vom Schwein.

Lipodystrophien kommen bei Personen, die Insulin tierischer Herkunft mit einer Reinheit von mehr als 98% verwenden, nur selten vor. Dies gilt auch für Verwender von Humaninsulin. Diese Aussage bezieht sich nur auf die autoimmunologisch bedingte atrophe Form der Lipodystrophie, nicht jedoch auf die hypertrophe Form, die mechanisch bedingt ist, und bei allen Insulinarten vorkommt. Sie erfordert den systematischen Wechsel des Injektionsortes.

Lokalisierte oder generalisierte Insulinallergien traten bei Benutzern konventioneller Insuline bei über 50% auf, wohingegen z.B. dermale Reaktionen unter MC-Insulinen oder Humaninsulinen nur selten beschrieben werden, so daß Humaninsuline und MC-Insuline in dieser Hinsicht keinen Unterschied aufweisen und gleichermaßen empfohlen werden. Generalisierte Formen der Allergie, die oft mit hohen IgE-Titern einhergehen und die von milder Urtikaria bis zum anaphylaktischen Schock reichen, sind selten (0,05% der in eine Diabetesklinik eingewiesenen Patienten) und haben fast immer Insulin als Antigen zur Ursache. Doch wurden auch Hilfsstoffe wie Phenol, Metakresol, Protamin oder Zink als Antigene erkannt. Unter Humaninsulin verschwinden allergische Reaktionen gegen Rinder- bzw. Schweineinsulin oft innerhalb weniger Wochen. Patienten mit Penizillinallergie, Atopie oder früherer Rinderinsulinbehandlung vertragen gelegentlich auch Humaninsulin nicht. Allergische Reaktionen bei erstmaliger Therapie mit Humaninsulin sind bekannt.

Der Insulinbedarf kann nach Umstellung von porzinem MC-Insulin auf Humaninsulin gleich bleiben oder etwas geringer sein. Antikörper gegen tierische Insuline binden oftmals Humaninsulin schlechter als tierisches Insulin. Als Folge steht mehr Humaninsulin in der freien, biologisch aktiven Form für die Blutzuckersenkung zur Verfügung. Hierin liegt eine Erklärungsmöglichkeit für die kurz nach Umstellung von tierischem Insulin auf dieselbe Dosis Humaninsulin vermehrt beobachteten Hypoglykämien, wenn die Humaninsulindosis nicht reduziert wird.

Bei diabetischen Schwangeren, die tierisches Insulin spritzen, liegt die Insulin-Antikörper-Konzentration im Nabelschnurblut höher als bei Humaninsulin-Verwenderinnen. Antiinsulin-Antikörper der Mutter hat man daher für die Entstehung diabetischer Riesenfrüchte (Makrosomie) mitverantwortlich gemacht. Es ist jedoch fraglich, ob Humaninsulin für die Diabeteseinstellung Schwangerer eindeutige Vorteile bietet, da im Zuge der Manifestation des Typ-I-Diabetes mellitus autoimmunologische Antikörper gegen das körpereigene Insulin entstehen.

Für befristete Anwendung von Insulinen wie z.B. beim Schwangerschaftsdiabetes, bei sekundärem Diabetes, nach hochdosierten Kortikosteroiden oder postoperativ, kurzum für die intermittierende Insulin-Behandlung, wird Humaninsulin empfohlen.

NACHTEILE VON HUMANINSULIN: Die etwas kürzere Wirkdauer neutraler Humaninsuline, die Erkenntnis, daß Humaninsulin gegenüber tierischem Insulin keine bessere Stoffwechselkontrolle gewährleistet, und die veränderte Hypoglykämie-Symptomatik unter Humaninsulinen haben Bedeutung für die Nutzenbewertung. Klinisch zu vernachlässigen ist wahrscheinlich die etwas raschere Absorption der neutralen Humaninsuline gegenüber MC-Insulinen.

Klinisch relevant erscheint indes die wiederholt mitgeteilte Veränderung der Hypoglykämiewahrnehmung nach Umstellung von tierischen Insulinen auf Humaninsulin (vgl. a-t 9 [1987], 80 und 82; 5 [1989], 47), wobei die Häufigkeit noch strittig ist, nämlich ob 40%, 20% oder 0% der so Umgestellten die Vorboten der drohenden Unterzuckerung nicht mehr wie unter tierischen Insulinen gewohnt wahrnehmen. Hypoglykämiesymptome sind Ausdruck einer adrenergenen Gegenregulation bei Abfall des Blutzuckers, die sich in Herzklopfen, Sehstörungen, Schwitzen und Zittern äußern und von den sogenannten neuroglykopenen Symptomen wie Konzentrationsstörungen, Schwäche und Verwirrung differenziert werden, die erst bei tieferem Abfall des Blutzuckers auftreten. Die Hypoglykämiesymptome können sich mit zunehmender Dauer des Diabetes ändern. Wird die Stimulation des vegetativen Nervensystems infolge Zuckermangels nicht mehr wahrgenommen, muß der Diabetiker die Alarmzeichen der neuroglykopenen Störung erkennen lernen, z.B. durch ein spezielles Wahrnehmungstraining.

Die heute zur Verhütung diabetischer Spätschäden übliche straffere Einstellung der Zuckerkranken auf fast normale Blutzuckerspiegel kann ein weiterer Grund für das anscheinend erhöhte Risiko der Hypoglykämie unter Humaninsulinen sein. Die Blutzuckerschwankungen solcher Patienten sind so klein und erfolgen so langsam, daß sich der Glukosemangel schleichend und wenig dramatisch einstellt. Als Folge sinkt die Intensität der Symptomatik, wodurch hypoglykämische Zwischenfälle begünstigt werden. Ohnehin treten bei der sogenannten guten Einstellung des Diabetikers eher neuroglykopene Symptome auf.

AUSWAHLENTSCHEIDUNG: Vorzuziehen ist Humaninsulin bei einer intermittierenden Insulinbehandlung wie während einer Schwangerschaft sowie bei immunologischen Unverträglichkeiten auf tierische Insuline. Der Patient sollte vor einer Umstellung seiner Insulintherapie ausführlich unterrichtet sein, daß sich die Hypoglykämiesymptome unter Humaninsulin eventuell nicht mehr wie gewohnt bemerkbar machen und dann besonders auf ZNS- Beschwerden zu achten ist.

Es erscheint ratsam, bei Umstellung auf Humaninsulin initial die Dosis um etwa 10% zu reduzieren. Eine lange Diabetesdauer und eine straffe Einstellung mit fast normalen Blutzuckerwerten, eine autonome Neuropathie, langsamer Blutzuckerabfall und Alkohol gehören zu den möglichen Ursachen der veränderten Hypoglykämiesymptomatik.2

FAZIT: Vorteile bieten Humaninsuline während der Schwangerschaft und zum zeitlich befristeten Einsatz bei endokrinen Erkrankungen und nach Operationen sowie bei Unverträglichkeit tierischer Insuline.

Die Umstellung auf Humaninsulin im Rahmen einer Intensivierung der Insulinbehandlung kann mit einer schwächeren Hypoglykämiewahrnehmung einhergehen. Dies muß der Patient wissen. Wird auf Humaninsulin umgestellt, sollte die Dosis initial um etwa 10% gegenüber tierischen Insulinen reduziert werden.

Hinsichtlich der Stoffwechselkontrolle oder der Immunogenität sind Humaninsuline dem MC-Insulin vom Schwein kaum überlegen.2