Als "die Innovation in der oralen Diabetestherapie" und als "neues Wirkprinzip zur Glättung des Blutzucker-Tagesprofils"
führt die Bayer AG Acarbose (GLUCOBAY) ein. Dies ist der zweite Anlauf zur Vermarktung eines Kohlenhydratresorptionshemmers (vgl. a-t 11 [1982], 93),
nachdem das Bundesgesundheitsamt vor acht Jahren das Zulassungsverfahren ruhen ließ.
Als wesentliche Erweiterung der Möglichkeiten einer oralen Diabetestherapie bespricht die Ärzte Zeitung1 den alpha-Glukosidasehemmer, der in
einen der Nährstoffaufnahme vorgeschalteten Vorgang eingreift und im Organismus die Kohlenhydratverdauung "hinauszögert". Von der
"Innovation GLUCOBAY" schreibt die Ärzte Zeitung: "So erstaunlich es klingen mag: Zu den Studien, die den Nutzen der Acarbose
bestätigen, gehört auch eine Studie Acarbose versus Müsli. Das Ergebnis: Acarbose zum Weißbrotfrühstück ist genauso potent wie
ein Müsli – im Hinblick auf den postprandialen Blutzuckeranstieg".
Wir haben Zweifel am therapeutischen Nutzen der Acarbose und stimmen der fachlichen Stellungnahme des Bundesgesundheitsamtes vom Juni 1989 zu:2
"Einer Zulassung stehen folgende Mängel entgegen: Daß Acarbose Krankheits-Charakteristika des Diabetes mellitus, die für den klinischen
Fortgang der Erkrankung wesentlich sind, günstig beeinflußt, wurde zum großen Teil nur aus Überlegungen und Befunden zum
Wirkungsmechanismus abgeleitet und nicht ausreichend mit Ergebnissen zur klinischen Wirksamkeit belegt. Andererseits ist die Anwendung der Acarbose mit
häufigen unmittelbar auftretenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, eventuell mit vermehrten Hypoglykämien und auch mit dem Risiko einer
möglichen Langzeitauswirkung einer tiefgreifenden Veränderung der Darmphysiologie, über die die Kenntnisse noch unzureichend sind,
verbunden.
Zum Wirkungsmechanismus und zu den unerwünschten Wirkungen
Der Nutzen einer Verzögerung der Glukose-Assimilation aus den Nahrungskohlenhydraten als solcher ist nicht ohne weiteres erkennbar. Insbesondere ist
keineswegs zu unterstellen, daß die bloße Retardierung der Kohlenhydratspaltung und Glukoseaufnahme mit Abflachung und entsprechender
Verbreiterung der Glukose-Peaks zu einer Verminderung der bedrohlichen Langzeitwirkung eines überhöhten Blutzuckers führen werde... Als
Ursache einer Verminderung der Glukose-AUC (Ausmaß der Glukoseresorption, –Red.) durch Acarbose ist wohl grundsätzlich die Malassimilation
anzunehmen, die dadurch entsteht, daß Acarbose die Spaltung von Di- und Polysacchariden bis in das Kolon hinein verzögern kann, wo sie dann von der
Darmbakterienflora vorgenommen wird.
Der bakterielle Abbau komplexer Kohlenhydrate im Darm liefert außer Monosacchariden auch kurzkettige resorbierbare und energetisch nutzbare
Fettsäuren sowie Wasserstoff und CO2. Diese Gase führen, soweit sie nicht resorbiert und abgeatmet werden, zu Meteorismus und Flatulenz. Ist die
metabolische Kapazität der Darmbakterien durch das Kohlenhydratangebot, welches unter Acarbose in den Dickdarm gelangt, überschritten, so
führen die unverdauten Zucker zu Diarrhoe und Tenesmen. Unklar ist, in welchem Maße die resorbierten kurzkettigen Fettsäuren zu einer zentralen
Appetitverminderung führen und dadurch eine nur scheinbar günstige Wirkung auf die Einstellbarkeit des Diabetes ausüben können...
Inwieweit ein chronisch gesteigerter bakterieller Kohlenhydratabbau im Kolon unter Acarbose-Therapie Gefahren in sich birgt, erscheint unklar. Verschiedene Autoren
... halten die Entwicklung einer Kolitis für denkbar.
Für eine Abschätzung des Risikos sind sicher umfangreiche Langzeituntersuchungen erforderlich... Follow-up-Untersuchungen der schon vor über
zehn Jahren mit Acarbose behandelten Patienten scheinen nicht vorzuliegen. Ein durch die bisherigen Gutachten nicht ausreichend gedeckter Informationsbedarf
besteht ferner hinsichtlich der Einzelkasuistiken, in denen es ohne befriedigende Erklärung unter Acarbose zu einem Anstieg der Serumtransaminasen
gekommen war (GPT-Anstieg von Normalwerten her in 24 Fällen auf das 1,5fache, in 4 Fällen auf mindestens das 3fache der oberen Normgrenze). Unklar
ist auch, warum das Serumeisen – bei großer Streuung – unter Acarbose relativ häufig auf pathologische Werte abfällt, ob die 14
Fälle mit deutlich erhöhten Eosinophilen (über 3%) die Möglichkeit einer allergischen Reaktion gegenüber Acarbose andeuten, und wie
Acarbose pharmakokinetisch mit anderen oralen Antidiabetika interagiert.
Angesichts der mit ca. 60% sehr häufigen, zumindest subjektiv unmittelbar belastenden Nebenwirkungen der Acarbose und des noch weitgehend unklaren
Langzeitrisikos kann die Verabfolgung von Acarbose nur vertreten werden, wenn der dauerhafte klinische Nutzen für den Diabetiker zuverlässig
nachgewiesen ist.
Zur klinischen Wirksamkeit
... Die vorgelegten kontrollierten Studien, aus denen die Wirksamkeit abgelesen werden soll, haben ganz überwiegend nur sehr geringe
Stichprobenumfänge (ca. 12) und sind damit eigentlich keine Phase-III-Prüfungen. Außerdem sind viel zu wenig Patienten in kontrollierten
Langzeitbehandlungen untersucht worden (Nachlassen der Wirkung?). Entsprechend begrenzt sind auch die Möglichkeiten statistisch abgesicherter
Aussagen. Oftmals lassen die Studien eine (bei chronisch in den Stoffwechsel eingreifenden Arzneimitteln erforderliche) Run-in-Phase und ebenso das auch wichtige
Follow-up vermissen. In der Regel wird der Leser nicht darüber informiert, ob überhaupt eine Diät verordnet war ... und wie gut ggf. Diät und
Acarbose-Dosis aufeinander abgestimmt und eingehalten wurden. Untersuchungen zum Vergleich mit den vom Anwendungszweck und Mechanismus her als
Alternative einsetzbaren Diätetika Pektin, Guarmehl oder dergleichen, die nur wenig zu Blähungen führen sollen, wurden nicht vorgelegt. Bei
sogenannten Blindversuchen wurde die Blindheit der Anordnung nicht überprüft (Flatulenz/Meteorismus könnten das Verum verraten).
In der ersten Dokumentation wurden Bestimmungen von HbA1/HbA1c (Senkung des glykosylierten Hämoglobins, –Red.) in neun Studien mit zusammen
108 Patienten ... vorgelegt. Dabei wurde in drei Untersuchungen keine statistische Analyse durchgeführt, in einem Fall ist sie nicht nachvollziehbar. In drei
weiteren Studien wurde das HbA1 durch Acarbose nicht bzw. nicht signifikant gesenkt. In den beiden übrigen Studien ... lag insofern eine Sondersituation vor,
als die Patienten auch mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden... Insgesamt erscheint daher die Wirksamkeit der Acarbose, gemessen am Zielparameter
HbA1/HbA1c-Senkung, nicht als gesichert.
Senkung des Nüchternblutzuckers
Zum Zweck der Gewinnung einer Übersicht über die Acarbosewirkung ... wurden die Nüchternblutzuckerwerte aller Patienten mit Typ-II-Diabetes,
die an kontrollierten klinischen Studien teilgenommen hatten und deren Ergebnisse sich in der ersten Dokumentation befanden, ausgewertet...
Es ergab sich, daß der in 17 derartigen Studien an 212 Acarbose-behandelten Patienten ... gemessene mittlere Nüchternblutzucker bei Behandlungsende
in der Acarbosegruppe 160 mg/dl betrug, während der entsprechende Wert nach Plazebogabe bei 174 mg/dl lag.
Diese Blutzuckersenkung durch Acarbose ist als sowohl relativ wie auch absolut gering zu werten. Ein Nüchternblutzucker von 160 mg/dl zeigt noch keine
gute Diabeteseinstellung an. Der genannte Effekt der Acarbose auf diesen Parameter rechtfertigt daher noch nicht eine Einstufung dieses Arzneimittels als
hinreichend wirksam.
Verminderung der Dosis anderer Diabetes-Arzneimittel
Über die Möglichkeit, mit Hilfe einer zusätzlichen Acarbose-Therapie die Dosis eines Sulfonylharnstoffes oder Biguanides zu verringern, gibt die
Dokumentation (der Bayer AG, –Red.) keine Auskunft. Dagegen wird verschiedentlich festgestellt, daß die Insulindosis eines zusätzlich mit Acarbose
behandelten Diabetikers gesenkt werden konnte. Zu der Frage, ob ganze Insulininjektionen wegfallen – und erst dies wäre ja eine wesentliche
Erleichterung für den Patienten –, geben die Studien entweder deshalb keine Auskunft, weil der Insulinverbrauch mit Hilfe des Glukostators gemessen
wurde oder weil die Insulineinsparung offenbar alle Injektionen betraf.
Verminderung von Hypoglykämien
Als günstiger Acarbose-Effekt einer Retardierung der Glukose-Assimilation aus Nahrungskohlenhydraten mit Abflachung von Peaks und Auffüllung von
Tälern des Blutzuckerverlaufes wäre eine Verringerung der Hypoglykämiehäufigkeit bei Diabetikern zu erwarten gewesen, die mit anderen
blutzuckersenkenden Arzneimitteln behandelt werden.
Von Patienten, die Hypoglykämie-Episoden hatten, eventuell sogar deshalb die klinische Prüfung abgebrochen haben, ist in sechs der zwölf in der
ersten Dokumentation eingereichten Studien an Typ-I-Diabetikern die Rede. In vier Studien wurden Hypoglykämien entweder allein mit der Einnahme von
Acarbose in Zusammenhang gebracht oder es heißt, diese Nebenwirkung sei etwas häufiger als unter dem Vergleichspräparat aufgetreten. In einer
Studie erlebte ein Patient sowohl unter Plazebo als auch unter Acarbose Hypoglykämien; in einer weiteren traten mehr Hypoglykämien vor als unter
Acarbose auf.
Auch in den als Addendum nachgereichten Studien wurde gelegentlich erwähnt, daß unter Acarbose Hypoglykämien aufgetreten seien,
während die Erfahrung, daß Acarbose vor Hypoglykämien schütze, nicht dokumentiert wurde.
Die in der ersten Dokumentation enthaltenen Untersuchungen, die sich mit dem Einsatz von Acarbose bei großen Blutzuckerexkursionen befaßt haben,
sind bezüglich der Oszillation des Blutzuckers zu enttäuschenden Ergebnissen gekommen: Die Einstellung ließ sich in der Regel nicht besser
durchführen. Eine Publikation erwähnt ausführlich, daß die Hypoglykämien unter Acarbose nicht abgenommen haben. Dies legt erneut die
Vermutung nahe, daß die durch Acarbose "abgeschnittenen" Blutzuckerspitzen nicht zum "Auffüllen" der Wellentäler
verwendet, sondern im Kolon abgebaut werden.
In der Gesamttendenz scheint Acarbose eher zu einem Mehrauftreten von Hypoglykämien zu führen.
Nach dem Gesagten erscheint der Nachweis nicht als erbracht, daß mindestens einer der vier genannten Zielparameter so günstig von der Acarbose
beeinflußt wird, daß der Nachteil ihrer Nebenwirkungen dafür in Kauf zu nehmen wäre."
So weit die fachlich fundierte Einschätzung des Bundesgesundheitsamtes. Mit eher britischem Humor kommt ein erfahrener Acarbose-Prüfarzt des
Department of Medicine, Newcastle upon Tyne (England) zu einer ähnlich negativen Bewertung der für Acarbose vorliegenden
Studien:3
"... Alle diese Studien wurden in den späten 70er und frühen 80er Jahren vorgenommen. Gibt es keine neuen Langzeitstudien über die
Acarbose?... Die Tatsache, daß der unkontrollierte Einsatz der Acarbose Einfluß auf die Blutglukoseregulation haben soll, wird mit Daten aus kontrollierten
Studien belegt, die zeigen, daß der Effekt auf die HbA1-Spiegel ausbleibt. Acarbose wird wiederholt als unbedenkliche Medikation beschrieben, doch berichten
in einer Studie 11 von 31 Patienten über unerwünschte Wirkungen, wobei die Behandlung bei 3 von 31 Diabetikern abgebrochen werden mußte. Es
wäre langweilig, den Katalog solcher Beispiele detailliert fortzusetzen. Es reicht wohl, eine Übersicht zu zitieren, die zum Ergebnis kommt, Acarbose sollte
als Mittel der Wahl beim Typ-II-Diabetes dienen, wenn das HbA1 8,5% unter Plazebo beträgt und 8,8% nach Acarbose...
Es gibt keinen Zweifel, daß die alpha-Glukosidasehemmung die Form der postprandialen Plasmaglukosekurven ändert, aber die mittleren Blutzuckerspiegel
werden dadurch nicht beeinflußt."
SCHLUSSFOLGERUNGEN: Der Wirkeffekt der gegen fachliche Bedenken des Bundesgesundheitsamtes inzwischen zugelassenen Acarbose (GLUCOBAY)
entspricht den Schäden von Enzymmangel-Krankheiten (Oligosaccharidase-Mangel).4,5,6,7 Die durch Acarbose induzierte Verdauungsinsuffizienz ist
derjenigen bei Sprue vergleichbar.8 Es sind daher die gleichen negativen Langzeitfolgen in Betracht zu ziehen, die bei diesen Erkrankungen
vorkommen.
Wie bereits erwähnt (a-t 5 [1988], 44), induziert Acarbose eher eine Kohlenhydrat-Maldigestion und Malassimilation9,10, und nicht etwa eine
Verzögerung der physiologischen Kohlenhydratabsorption, denn die Blockade der alpha-Glukosidase hat zur Folge, daß Kohlenhydrate nicht als (Mono-)
Saccharide dem Körper zugeführt werden, sondern in den distalen Darmabschnitten (Kolon) als freie Fettsäuren und andere Spaltprodukte
anfallen.
Langzeitstudien über den Effekt einer solchen chronischen "therapeutischen" Enzymhemmung auf Struktur und Funktion der Darmschleimhaut
liegen nicht vor. In der Therapie des Diabetes mellitus haben die mit bis zu 4,- DM/Tag teuren Enzymhemmer vom Typ der Acarbose u. E. nicht einmal als Adjuvans
Berechtigung. Im Fall der Acarbose ist der therapeutische Nutzen nicht nachgewiesen, erhebliche Störwirkungen sind von den Patienten in Kauf zu nehmen,
und ein langfristiges Gesundheitsrisiko ist nach den vorliegenden Befunden nicht ausgeschlossen.
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