UPDATE ZU MITOXANTRON (RALENOVA) BEI MULTIPLER SKLEROSE

Nach den aktuellen Leitlinien der deutschen Gesellschaft für Neurologie ist Mitoxantron (RALENOVA) für die Therapie von nicht rollstuhlgebundenen (EDSS 3 bis 6 inklusive) MS-Patienten bei Versagen oder Unverträglichkeit einer immunmodulatorischen Behandlung als so genannte Eskalationstherapie zugelassen. Angesichts des erheblichen Nebenwirkungsprofils (Zytopenie, Kardiotoxizität, …) vermisse ich eine aktuelle Stellungnahme des arznei-telegramm.

Dr. med. B. TERPORTEN (Fachärztin für Allgemeinmedizin)
D-55559 Bretzenheim
Interessenkonflikt: keiner

Die beste Evidenz für einen Nutzen von Mitoxantron (RALENOVA) bei Multipler Sklerose (MS) bietet nach wie vor die kleine dreiarmige zulassungsrelevante Phase-III-Studie von 2002 (MIMS-Studie; a-t 2003; 34: 30-1), an der insgesamt 194 nicht mit MS-Basismitteln vorbehandelte Patienten mit sich verschlechternder schubförmig remittierender oder sekundär progredienter MS teilgenommen haben. Der Behinderungsgrad der Patienten, gemessen mithilfe des EDSS*-Score, hat sich in den 18 Monaten vor Studienbeginn um mindestens 1 Punkt verschlechtert und liegt eingangs zwischen 3 und 6. Mitoxantron hat in der zugelassenen Dosis** von dreimonatlich 12 mg/m² Körperoberfläche in 2 Jahren einen signifikanten Effekt auf den primären Endpunkt, eine Kombination von Skalen zur Erfassung des Behinderungsgrades und der neurologischen Symptomatik sowie der Rate und dem zeitlichen Auftreten von MS-Schüben. Am überzeugendsten werden die Schübe gemindert.1 Nominell signifikant wird aber auch das Fortschreiten von Behinderungen (um mindestens 1 EDSS-Punkt über mindestens 6 Monate) verzögert (7% versus 19%; Number Needed to Treat [NNT] = 8; p = 0,045).2 Aussagekräftige Subgruppenanalysen fehlen. Nach einer nachträglichen Subgruppenanalyse des Herstellers sollen die Ergebnisse zu Behinderungen und Schubrate unter der zugelassenen Dosis bei beiden in der Studie geprüften MS-Formen mit denen der Gesamtgruppe konsistent sein. In diese Analyse geht aber nur noch gut die Hälfte der randomisierten Patienten (65 von 124 Patienten) ein.3 Sinnvolle Aussagen lassen sich daraus nicht ableiten. Auf der Basis dieser einen Phase-III-Studie ist Mitoxantron zur Behandlung einer aktiven sekundär progredienten oder progressiv schubförmigen MS bei Versagen oder Unverträglichkeit von Immunmodulatoren zugelassen worden.4

Eine Bestätigung des Nutzens in einer großen Studie, insbesondere bei sekundär progredienter MS, wie sie bereits 2003 gefordert wurde,5 gibt es bis heute nicht. In die beiden nach Markteinführung publizierten kleinen Studien6,7*** werden nur Patienten mit schubförmig remittierender MS aufgenommen. Mitoxantron wird hier zudem monatlich infundiert (12 mg/m²) und somit in einem nicht zugelassenen Regime verwendet.**** In beiden Studien wird das Mittel als zeitlich befristete so genannte Induktionstherapie geprüft mit nachfolgendem Umsetzen - nach dreimonatiger bzw. zweiwöchiger Pause - auf Interferon beta-1b (BETAFERON, EXTAVIA)6 bzw. Glatiramerazetat (COPAXONE)7. In der größeren der beiden Studien mit 109 Patienten verlängert Mitoxantron mit Interferon beta-1b als Anschlussbehandlung die Zeit bis zu einer Verschlechterung des EDSS-Scores um mindestens einen Punkt um 18 Monate im Vergleich zu Interferon beta-1b allein.6 In der zweiten Studie mit 40 Patienten ergibt sich im Hinblick auf klinische Endpunkte kein signifikanter Effekt.7 Als Eskalationstherapie, also bei Unverträglichkeit oder Versagen anderer MS-Basismittel, ist Mitoxantron unseres Wissens bislang gar nicht geprüft.

Zu den sehr häufigen Schadwirkungen des Anthrazyklin-ähnlichen Zytostatikums gehören Übelkeit, Haarausfall, Harnwegsinfekte, Amenorrhö (auch dauerhafte),9 Leuko- und Thrombopenie.4 Sicherheitsbedenken gegenüber Mitoxantron bestehen langfristig vor allem wegen des Risikos der Entwicklung einer Leukämie sowie der Kardiotoxizität. Diese Risiken sind nach heutiger Erkenntnis größer als vor zehn Jahren angenommen.10 Nach einer Literaturübersicht der American Academy of Neurology von 2010 liegt die Häufigkeit einer akuten Leukämie nach Mitoxantronbehandlung wegen MS bei 0,81% (Number Needed to Harm [NNH] = 123).10 Zu einer ähnlichen Inzidenz (0,73%; NNH = 138) kommt eine aktuelle Literaturübersicht.11 Das Risiko ist damit deutlich höher als die Spontaninzidenz, die altersabhängig zwischen 0,001% bei 20- und 0,03% bei 70-Jährigen liegt.9 Soweit berichtet, ist etwa ein Drittel der Betroffenen verstorben.10,11 Nach der aktuellen Übersicht steigt das Risiko mit der Dosis: 83% der Betroffenen haben eine kumulative Dosis von mehr als 60 mg/m² erhalten.11

Auch die Kardiotoxizität von Mitoxantron nimmt mit der kumulativen Dosis zu. Die in der Literatur angegebenen Inzidenzen reichen von 2% bis 18% für eine Einschränkung der linksventrikulären Auswurffraktion und von 0,15% bis 2% für die symptomatische Herzinsuffizienz.9 Die American Academy of Neurology errechnet aus ihrer Literaturübersicht ein Risiko der linksventrikulären Dysfunktion von 12% und der symptomatischen Herzinsuffizienz von 0,4% unter Mitoxantron.10 Eine kumulative Gesamtdosis von 100 mg/m² soll auch bei Patienten ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren nicht überschritten werden.4

Der therapeutische Stellenwert von Mitoxantron ist unseres Erachtens unklar. Das Therapiespektrum bei schubförmig remittierender MS hat sich seit seiner Markteinführung deutlich erweitert (vgl. Tabelle in a-t 2014; 45: 28), und die neuen MS-Mittel sind alle zumindest besser geprüft als Mitoxantron. Direkte Vergleiche fehlen. Unter den Reservemitteln für die aktive schubförmig remittierende MS erachten wir die Nutzen-Schaden-Bilanz vor allem von Fingolimod (GILENYA) als besser als die von Mitoxantron. Bei sekundär progredienter MS sind derzeit neben Mitoxantron nach wie vor nur die Betainterferone BETAFERON und EXTAVIA (Interferon [IFN] beta-1b) sowie REBIF (IFN beta-1a) zugelassen. Nur für IFN beta-1b liegen Ergebnisse aus einer Studie mit 718 Patienten (EUSPMS) vor, nach denen neben der Schubfrequenz-mindernden Wirksamkeit auch das Fortschreiten von Behinderungen verzögert wird (um mindestens 1 EDSS-Punkt über mindestens sechs Monate: 42% vs. 50% unter Plazebo; NNT = 12).12 Dieses Ergebnis wird aber in der nordamerikanischen NASPMS-Studie13 mit 939 Patienten nicht bestätigt: Hier hat IFN beta-1b (in der zugelassenen Dosis) ähnlich wie IFN beta-1a in der SPECTRIMS-Studie14 nur auf die Schubrate einen günstigen Effekt. Daten einer Beobachtungsstudie aus Italien sprechen dafür, dass es bei Mitoxantron ähnlich sein könnte: Während das Zytostatikum bei 79 Patienten mit schubförmig remittierender Erkrankung die Schubfrequenz senkt und den EDSS-Score verbessert, wird bei den 210 Patienten mit sekundär progredienter Erkrankung nur die Schubfrequenz gesenkt, während Behinderungen kontinuierlich zunehmen.15

Der therapeutische Stellenwert von Mitoxantron (RALENOVA) ist unseres Erachtens unklar. Es hat bei Gesamtschau der vorliegenden Daten offenbar eine Wirksamkeit bei Multipler Sklerose (MS). Ob es aber unabhängig von schubfrequenzmindernden Effekten wirkt, wie gut es bei sekundär progredienter MS hilft und welchen Nutzen es im Rahmen einer Eskalationstherapie hat, für die es zugelassen ist, ist nach wie vor offen. Klar ist aber ein hohes Schädigungspotenzial. Zu fordern ist daher, dass die offenen Fragen endlich in adäquaten randomisierten kontrollierten Studien geklärt werden. Für Mitoxantron sehen wir bei MS derzeit nur eine Indikation innerhalb kontrollierter Studien.

© 2014 arznei-telegramm, publiziert am 12. Dezember 2014

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