PEGINTERFERON BETA-1A (PLEGRIDY) BEI MULTIPLER SKLEROSE

Die Firma Biogen, die bereits mit dem Interferon-beta-1a-Präparat AVONEX sowie mit Dimethylfumarat (TECFIDERA; a-t 2014; 45: 28-9) und Natalizumab (TYSABRI; a-t 2006; 37: 69-71) drei Basismittel zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) anbietet, bringt seit September 2014 ein weiteres MS-Mittel in den Handel: Peginterferon beta-1a (PLEGRIDY). Das Interferon ist zur Behandlung Erwachsener mit schubförmig remittierender MS zugelassen.1 Peginterferon beta-1a hat dieselbe Aminosäuresequenz wie die Interferon-beta-1a-Präparate AVONEX und REBIF und gilt daher nach der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses nicht als neuer Wirkstoff.2 Eine frühe Nutzenbewertung entfällt somit.3

EIGENSCHAFTEN: Betainterferone wirken immunmodulierend. Zu den biologischen Effekten gehört die Hemmung der Migration aktivierter T-Zellen über die Bluthirnschranke. Der genaue Wirkmechanismus bei MS ist nicht bekannt. Die Konjugation von Interferon beta-1a mit Polyethylenglykol (PEG; "Pegylierung"), bei Alphainterferonen zur Behandlung der Hepatitis C seit Längerem etabliert (a-t 2000; 31: 61-2 und 2002; 33: 84-5), verzögert Abbau und Ausscheidung des Interferons und verlängert die Halbwertszeit.4

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Für die Zulassung genügte den Behörden in der EU und den USA die Vorlage einer einjährigen randomisierten plazebokontrollierten Phase-III-Studie (ADVANCE5), die ab dem zweiten Jahr ausschließlich mit Peginterferon beta-1a fortgeführt wird.4,6 Da gegen MS wirksame Therapien verfügbar sind, scheint uns das plazebokontrollierte Design in dieser Indikation ethisch nicht mehr vertretbar. Die 1.512 im Mittel 37 Jahre alten Teilnehmer mussten an schubförmig remittierender MS leiden und in den vorausgegangenen drei Jahren mindestens zwei Schübe gehabt haben. Der mittlere EDSS*-Score beträgt bei Studienbeginn 2,46, 29% der Patienten haben einen EDSS-Score von mindestens 3,5, 16% von mindestens 4. Die große Mehrheit (83%) ist trotz dieser Vorgeschichte bislang völlig unbehandelt.4 Dieser erstaunliche Umstand dürfte durch die Studienorte bedingt sein: Nur 11% der Patienten kommen aus Westeuropa oder Nordamerika, die übrigen aus Osteuropa einschließlich Russland (70%), Indien (11%) und - abgesehen von Neuseeland - weiteren Schwellenländern.4 Zur Teilnahme an einer plazebokontrollierten Studie dürften sich unbehandelte MS-Patienten zudem eher gewinnen lassen. Die Schweizer Nichtregierungsorganisation "Erklärung von Bern" und ein Beitrag in der Wochenzeitschrift "Die Zeit" haben 2013 und 2014 auf bedenkliche Zustände in klinischen Studien zur MS in Russland hingewiesen, die unter anderem aus der Zwangslage der Patienten, die außerhalb von Studien keine spezifische Therapie erhalten, resultieren (siehe Kasten).7,8

Die jährliche Schubrate (primärer Endpunkt) beträgt unter dem zugelassenen Regime von zweiwöchentlich 125 µg s.c. 0,26 im Vergleich zu 0,40 unter Plazebo (Rate Ratio [RR] 0,64; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,50-0,83). Unter der in einem dritten Arm geprüften nicht zugelassenen vierwöchentlichen Peginterferon-beta-1a-Dosis (125 µg) liegt die Rate bei 0,29 (RR 0,73; 95% CI 0,57-0,93).4,5 Der Einfluss auf das Fortschreiten von Behinderungen ist unter dem zweiwöchentlichen Regime (Hazard Ratio [HR] 0,59; 95% CI 0,36-0,98) auch dann signifikant, wenn die Endpunkt-Definition der europäischen Arzneimittelbehörde EMA zu Grunde gelegt und über sechs Monate kontrolliert wird, nicht aber unter dem vierwöchentlichen Regime (HR 0,73; 95% CI 0,46-1,18). Da der Endpunkt in der Studie selbst nicht gemäß EMA-Leitlinie definiert war, ist diese Auswertung jedoch post hoc. Einen robusten Nachweis für einen Effekt von Peginterferon beta-1a auf Behinderungen sieht die Behörde daher nicht.4

Direkte Vergleiche mit anderen Basismitteln, insbesondere Betainterferonen, fehlen. Es bleibt daher unklar, ob die Neuerung, die den Vorteil größerer Applikationsintervalle bietet,** den älteren Interferonen überlegen oder auch nur gleichwertig ist.

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Das Störwirkungsprofil entspricht dem der nichtpegylierten Betainterferone, mit sehr häufigen grippeähnlichen Symptomen (47% vs. 13% unter Plazebo) und Reaktionen an der Injektionsstelle (66% vs. 11%). Gewarnt wird zudem, zum Teil aufgrund der langjährigen Erfahrungen mit anderen Betainterferonen, vor Leberschäden, Depression und Suizidalität, Überempfindlichkeitsreaktionen, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie, Abnahme der Blutzellen aller Zelllinien, Krampfanfällen, Schilddrüsenüber- und -unterfunktion sowie nephrotischem Syndrom und thrombotischer Mikroangiopathie in Verbindung mit Peginterferon beta-1a.1,6 Thrombotische Mikroangiopathie ist erst kürzlich als möglicher Klasseneffekt von Betainterferonen erkannt worden (a-t 2014; 45: 56).9,10 Auch der Warnhinweis zu nephrotischem Syndrom ist erst kürzlich in die Fachinformationen älterer Betainterferone aufgenommen worden.10

KOSTEN: Die Kosten für Peginterferon beta-1a (PLEGRIDY) liegen mit 1.806 € pro vier Wochen für 2-wöchentlich 125 µg etwa in der Mitte zwischen den Kosten für die nichtpegylierten Interferon-beta-1a-Präparate AVONEX (1.704 € für wöchentlich 30 µg) und REBIF (1.931 € für dreimal wöchentlich 44 µg).

Das neu zur Behandlung der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (MS) angebotene Peginterferon beta-1a (PLEGRIDY) senkt die Schubrate gegenüber Plazebo relativ um 35%.

Robuste Belege für einen günstigen Einfluss auf das Fortschreiten von Behinderungen fehlen.

Das Störwirkungsspektrum entspricht dem nichtpegylierter Betainterferone.

Peginterferon beta-1a hat gegenüber den nichtpegylierten Betainterferonen den Vorteil größerer Applikationsintervalle. Ob es den älteren Interferonen hinsichtlich seines Nutzens gleichwertig ist, ist aber mangels direkter Vergleiche unklar.

Patienten, die auf Peginterferon beta-1a wechseln wollen, müssen über die Unsicherheit in der Datenlage aufgeklärt werden.

Die klinische Erprobung von Peginterferon beta-1a im plazebokontrollierten Design im Wesentlichen in Schwellenländern erachten wir ethisch und angesichts unkalkulierbarer Einflussfaktoren durch sozialen und finanziellen Druck als nicht akzeptabel. Die Zulassungsbehörden sind bei der Kontrolle solcher Studienzentren offensichtlich überfordert.

© 2014 arznei-telegramm, publiziert am 19. September 2014

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