TAMOXIFEN (NOLVADEX, GENERIKA) UND CYP-2D6-TESTS: WAS GIBT ES NEUES?

Eine meiner Patientinnen mit Mammakarzinom kam aus der Reha zurück mit der Frage, ob sie einen Gentest mit AmpliChip CYP 450 machen solle. Gibt es neuere Erkenntnisse, ob eine solche Testung vor Therapie mit Tamoxifen (NOLVADEX, Generika) sinnvoll ist? Die letzten a-t-Informationen sind von 2009 und 2010.

Dr. med. U. KUHWALD (Fachärztin für Allgemeinmedizin)
D-73035 Göppingen
Interessenkonflikt: keiner

Das Antiöstrogen Tamoxifen (NOLVADEX, Generika) unterliegt einer vielfältigen Verstoffwechselung in der Leber, an der verschiedene CYP-Enzyme beteiligt sind und bei der aktive Metaboliten entstehen, die eine höhere Affinität zum Östrogenrezeptor haben als die Muttersubstanz. Ein für die therapeutische Wirksamkeit von Tamoxifen als relevant geltender aktiver Metabolit ist das so genannte Endoxifen, das hauptsächlich, aber nicht nur, über CYP 2D6 entsteht. Ob Brustkrebs-Patientinnen mit verminderter oder fehlender CYP-2D6-Enzymaktivität (so genannte langsame Metabolisierer) weniger von Tamoxifen profitieren, ist seit Jahren umstritten. Mehr als 20 Beobachtungsstudien liegen zu dieser Frage inzwischen vor. Ihre Ergebnisse sind widersprüchlich. Dies gilt auch für die neueren Arbeiten, die seit unseren letzten a-t-Beiträgen (a-t 2009; 40: 56-9 und 2010; 41: 29) zu dem Thema erschienen sind. Nach einer im vergangenen Mai publizierten Übersicht liegen die jeweiligen Schätzwerte annähernd symmetrisch zu beiden Seiten einer Null-Effekt-Linie und reichen von einer halbierten bis zur mehrfach gesteigerten Rezidivrate bei langsamen Metabolisierern. Dabei sprechen allerdings die neuesten großen und qualitativ höherwertigen Studien konsistent gegen einen Einfluss des CYP-2D6-Genotyps auf den Erfolg einer Tamoxifentherapie.1

Unter diesen neueren Studien sind auch zwei inzwischen vollständig publizierte Post-hoc-Auswertungen aus großen randomisierten Vergleichsstudien von Tamoxifen mit Aromatasehemmern (ATAC, BIG*1-98), in denen 588 (ATAC) bzw. 1.243 (BIG) Tamoxifenanwenderinnen auf ihren Genotyp getestet werden. Keine der beiden Arbeiten findet einen signifikanten Zusammenhang der CYP-2D6-Aktivität mit der Rezidivrate unter Tamoxifen.2,3 In einer dritten Post-hoc-Auswertung aus einer randomisierten kontrollierten Studie (WHEL*), in der ursprünglich Diät bei Brustkrebs geprüft wurde, sollen sehr niedrige Endoxifenspiegel (unteres Fünftel) mit grenzwertig signifikant erhöhter Rezidivrate einhergehen. Primär wurde in der Post-hoc-Auswertung jedoch offenbar die Frage eines linearen Zusammenhangs von Metabolitenkonzentration und Rezidivrate untersucht - mit negativem Ergebnis. Die Therapietreue der Studienteilnehmerinnen, die sich sowohl auf Endoxifenspiegel als auch auf die Rezidivrate auswirken dürfte, ist zudem nicht bekannt. Ein direkter Zusammenhang zwischen CYP 2D6 und Therapieerfolg unter Tamoxifen lässt sich auch in dieser Arbeit nicht sichern.4 Auch in einer bislang nur als Kongressbericht vorliegenden Auswertung aus der randomisierten TEAM*-Studie, einem Vergleich von Tamoxifen gefolgt von Exemestan (AROMASIN, Generika) mit Exemestan allein, soll sich kein Effekt der CYP-2D6-Aktivität auf das krankheitsfreie Überleben unter Tamoxifen ergeben haben.5

Wir finden keine Leitlinie zur Behandlung des Brustkrebses, die den Gentest empfiehlt. Im Gegenteil: In mehreren aktuellen nationalen und internationalen Leitlinien wird eine Testung ausdrücklich nicht empfohlen bzw. davon abgeraten.6-9 Auch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sieht keine Evidenz für eine Empfehlung der Genotypisierung vor Beginn einer Tamoxifentherapie.10 Komedikation mit starken CYP-2D6-Inhibitoren wie Paroxetin (SEROXAT, Generika) soll aber vorsichtshalber vermieden werden.11

Dass Frauen mit Brustkrebs und verminderter oder fehlender CYP-2D6-Aktivität einen geringeren klinischen Nutzen von Tamoxifen (NOLVADEX, Generika) haben, ist nicht belegt. Neuere größere und qualitativ höherwertige Beobachtungsstudien sprechen gegen einen Einfluss des CYP-2D6-Genotyps auf den Erfolg einer Tamoxifentherapie.

Wie aktuelle nationale und internationale Leitlinien raten auch wir beim derzeitigen Kenntnisstand von einem Gentest vor Beginn einer Tamoxifentherapie ab.

Komedikation mit starken CYP-2D6-Hemmstoffen wie Paroxetin (SEROXAT, Generika) soll aber vorsichtshalber vermieden werden.

* ATAC = Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination
   BIG = Breast International Group
   WHEL = Women's Healthy Eating and Living

© 2012 arznei-telegramm, publiziert am 5. April 2012

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