TICAGRELOR (BRILIQUE) BEI AKUTEM KORONARSYNDROM

Mit Ticagrelor (BRILIQUE) ist seit Januar 2011 ein Thrombozytenaggregationshemmer aus einer neuen Wirkstoffklasse verfügbar. AstraZeneca hat die Markteinführung bewusst in das neue Jahr gelegt, um das Mittel zu einem Vorzeigefall für die Kosten-Nutzen-Bewertung nach dem AMNOG* zu machen.1 Im zentralen Verfahren wurde Ticagrelor bereits Anfang Dezember 2010 von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA in Kombination mit Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Erwachsenen mit akutem Koronarsyndrom - instabiler Angina, Nicht-ST-Strecken-Hebungsinfarkt (NSTEMI) oder ST-Strecken-Hebungsinfarkt (STEMI) - zugelassen, unabhängig davon, ob sie rein medikamentös oder mit perkutaner Angioplastie (PCI) oder koronarem Bypass behandelt werden.2 Von den Konkurrenzpräparaten für diese Indikation, Clopidogrel (PLAVIX, Generika) und Prasugrel (EFIENT; a-t 2009; 40: 34-6), unterscheidet sich Ticagrelor pharmakologisch in mehrfacher Hinsicht.

EIGENSCHAFTEN: Ticagrelor ist chemisch ein Cyclopentyltriazolopyrimidin und anders als die beiden Thienopyridine Clopidogrel und Prasugrel kein Prodrug. Im Unterschied zu Clopidogrel und Prasugrel blockiert es den thrombozytären Adenosinrezeptor P2Y12 reversibel.3 Die Thrombozytenaggregation wird ähnlich schnell und stark gehemmt wie unter Prasugrel, aber stärker und schneller als unter Clopidogrel. Zwei Stunden nach einer Aufsättigungsdosis wird bei 90% der Patienten eine 70%ige Hemmung erreicht.4,5 Nach Absetzen normalisiert sich die Plättchenfunktion in ein bis drei Tagen und damit schneller als unter Clopidogrel und Prasugrel. Chirurgische Eingriffe und Bypassoperationen sollen zeitnah nach Absetzen vorgenommen werden können.4,6 Fast alle "Non-Responder" auf Clopidogrel weisen unter Ticagrelor eine ausreichende Hemmung der Thrombozytenaggregation auf.7 Für Ticagrelor werden entzündungshemmende Effekte diskutiert. Der Einfluss auf Entzündungsparameter wie C-reaktives Protein oder Interleukin unterscheidet sich jedoch nicht von dem von Clopidogrel.8 Eine passagere Stimulation von Adenosinrezeptoren wird als Ursache für ventrikuläre Pausen, Dyspnoe und reversible Kreatininanstiege unter Ticagrelor diskutiert.3,9

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Für die Zulassung wesentlich ist die doppelblinde PLATO**-Studie,10 in der Ticagrelor mit Clopidogrel bei 18.624 Patienten verglichen wird, die wegen akuten Koronarsyndroms stationär aufgenommen und rein medikamentös oder interventionell behandelt werden. Patienten mit instabiler Angina oder NSTEMI müssen zwei der folgenden drei Kriterien erfüllen: typische ST-Streckenabweichungen, kardiale Biomarker und/oder mindestens einen Risikofaktor wie z.B. Alter über 60 Jahre, Diabetes mellitus, Infarkt, Bypass oder Insult in der Anamnese. Patienten mit STEMI müssen typische ST-Hebungen oder einen neuen Linksschenkelblock aufweisen und für eine primäre PCI vorgesehen sein.10

Die Patienten erhalten schnellstmöglich nach Randomisierung, spätestens aber 24 Stunden nach Symptombeginn zur Aufsättigung 180 mg Ticagrelor oder 300 mg Clopidogrel. Anschließend nehmen sie mindestens sechs und bis zu zwölf Monate lang zweimal täglich 90 mg Ticagrelor bzw. einmal täglich 75 mg Clopidogrel ein. Bei Patienten der Clopidogrelgruppe entfällt die Loading-dose, falls sie bereits vor Studienbeginn eine Aufsättigungsdosis oder mindestens fünf Tage lang Clopidogrel eingenommen haben. Vor einer PCI kann der Prüfarzt jedoch auch in diesen Situationen eine Aufsättigungsdosis von 300 mg verordnen. Alle Patienten der Ticagrelorgruppe erhalten vor einer PCI zusätzlich 90 mg Ticagrelor, wenn diese später als 24 Stunden nach Randomisierung vorgenommen wird. Vor einem Bypass soll die Studienmedikation ein bis drei (Ticagrelor) bzw. fünf (Clopidogrel) Tage lang abgesetzt werden. Alle Patienten nehmen ASS in einer Tagesdosis von 75 bis 100 mg ein, unvorbehandelte initial einmalig 325 mg. Bei Stenteinlage sind maximal sechs Monate lang täglich 325 mg ASS erlaubt. Vaskuläre und Blutungsereignisse werden durch ein zentrales Komitee bewertet.10

Die Patienten sind im Mittel 62 Jahre alt, 36% rauchen, 65% leiden an Hypertonie, 47% an Hyperlipidämie und 25% an Diabetes. Ein Infarkt ist bei 21%, eine PCI bei 13% und ein koronarer Bypass bei 6% anamnestisch bekannt. Das Indexereignis wird bei 17% als instabile Angina, bei 43% als NSTEMI und bei 38% als STEMI klassifiziert. Die Begleittherapie während des stationären Aufenthalts unterscheidet sich zwischen den Gruppen nicht.10

Zwischen Symptombeginn bzw. stationärer Aufnahme und erster Studienmedikation vergehen im Median 11,3 bzw. 5,1 Stunden. Die mediane Beobachtungsdauer beträgt 277 Tage, die Ergebnisse werden auf zwölf Monate extrapoliert. Der kombinierte primäre Endpunkt aus kardiovaskulären Todesfällen, Infarkten und Insulten kommt unter Ticagrelor signifikant seltener vor als unter Clopidogrel (9,8% vs. 11,7%, HR 0,84; 95% Vertrauensbereich [CI] 0,77-0,92; Number needed to treat [NNT] = 53). Ein signifikanter Vorteil zeigt sich sowohl innerhalb der ersten 30 Tage (4,8% vs. 5,4%) als auch im Zeitintervall von Tag 31 bis Studienende (5,3% vs. 6,6%). Von den Einzelkomponenten sind kardiovaskuläre Todesfälle (4,0% vs. 5,1%) und Infarkte seltener (5,8% vs. 6,9%). Die Insultrate ist unter Ticagrelor numerisch höher als unter Clopidogrel (1,5% vs. 1,3%). Gesicherte Stentthrombosen treten signifikant seltener auf (1,3% vs. 1,9%). Die Gesamtmortalität wird signifikant und deutlicher gesenkt (4,5% vs. 5,9%; NNT = 71) als die kardiovaskuläre.10

Myokardinfarkte werden nach Kriterien der neuen Universaldefinition11 erfasst, bei der periprozedurale Anstiege kardialer Biomarker über bestimmte Grenzwerte allein für die Diagnose ausreichen. Die klinische Bedeutung der um 1,1% reduzierten Infarktrate ist deshalb unklar. Tödliche Infarkte sind in beiden Gruppen gleich häufig. Die Senkung der Gesamtmortalität unter Ticagrelor wird auf die Minderung rhythmogener, anderer kardialer und Sepsis-bedingter Todesfälle zurückgeführt.3 Diskutiert werden deswegen so genannte "Off-target"-Effekte (verbesserte Mikrozirkulation, weniger Reperfusionsschäden, antiarrhythmische und entzündungshemmende Effekte).12,13

Die Nachbeobachtung der Patienten ist nur hinsichtlich des Überlebens vollständig. Zu vaskulären Komplikationen fehlen die Daten von mehr als 10%. Gemäß Sensitivitätsanalysen der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA soll das Gesamtergebnis dadurch aber nicht beeinflusst sein.3 Nach anderen FDA-Analysen soll die Minderung des primären Endpunkts nicht signifikant sein, wenn nur die von den Zentren gemeldeten und nicht die vom zentralen Komitee bewerteten Ereignisse ausgewertet werden.3 Ähnliches ist von der Zulassungsstudie zu Prasugrel bekannt.14

Einschlusskriterium für Patienten mit STEMI in PLATO ist eine primär geplante PCI. Ein Nutzen von Clopidogrel für diese Indikation ist bisher aber nicht durch adäquate Studien belegt, und es liegt auch keine entsprechende Zulassung vor.15 Ticagrelor ist somit bei diesen Patienten mit einem nicht zulassungskonform verwendeten Arzneimittel verglichen worden. Bei der Bewertung eines Zusatznutzens soll aber eine zweckmäßige Vergleichstherapie zugrunde gelegt werden, die nach der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung den zulassungskonformen Gebrauch beinhaltet.16 Auf die Folgen für die Bewertung nach dem AMNOG darf man gespannt sein.

Zur PLATO-Studie gibt es zahlreiche prädefinierte Subgruppenanalysen. Bei 72% der Patienten ist vor Randomisierung primär eine invasive Therapie geplant (von denen jedoch nur 77% eine PCI und 6% einen Bypass erhalten).17 Primäre Endpunktereignisse werden bei den Patienten mit angestrebter invasiver Therapie ähnlich wie im Gesamtkollektiv signifikant vermindert (9,0% vs. 10,7%). Gleiches trifft für Infarkte (5,3% vs. 6,6%), kardiovaskuläre Todesfälle (3,4% vs. 4,3%) und Gesamtmortalität zu (3,9% vs. 5,0%).17

Interaktionstests ergeben keinen Hinweis darauf, dass die Ergebnisse bei Patienten mit instabiler Angina, NSTEMI oder STEMI differieren. Separat betrachtet, unterscheidet sich das Ergebnis bei instabiler Angina aber nicht signifikant (HR 0,96, 95% CI 0,75-1,22).10 Für die 4.662 Diabetespatienten sind die Ergebnisse konsistent mit denen der Gesamtstudie.18 Bei den 3.237 Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 60 ml/min) reduziert Ticagrelor in normaler Dosis primäre Endpunktereignisse numerisch deutlicher als im Gesamtkollektiv, ohne dass das Blutungsrisiko stärker ansteigt.19

Auffällig ist das Ergebnis bei den 1.814 nordamerikanischen Patienten (USA, Kanada), das deutlich von dem des Gesamtkollektivs abweicht (Interaktionstest: p = 0,045): primäre Endpunktereignisse treten unter Ticagrelor numerisch häufiger auf als unter Clopidogrel (HR 1,25; 95% CI 0,93-1,67).10 Bei den 1.413 US-amerikanischen Patienten ist das Ergebnis noch ungünstiger (HR 1,27). Sowohl Infarkte (HR 1,38) als auch kardiovaskuläre (HR 1,26) und Todesfälle insgesamt (HR 1,17) sind unter Ticagrelor numerisch häufiger. Als Ursache wird von der FDA vor allem die ASS-Dosierung diskutiert. In den USA lag sie höher als in anderen Regionen (im Mittel 220 mg vs. 100 mg pro Tag), da die American Heart Association nach Stentimplantation eine ASS-Tagesdosis von 325 mg über sechs Monate empfiehlt. Zumindest als alleinige Erklärung reicht die ASS-Dosis aber nicht aus. Auch Unterschiede bei den Charakteristika und der übrigen Versorgung der Patienten sind auffällig.3 Im Dezember 2010 versagte die FDA vorläufig die Zulassung und forderte vom Hersteller weitere Analysen.20

VERTRÄGLICHKEIT: Studienabbrüche (23,4% vs. 21,5%) und solche wegen Störwirkungen (7,4% vs. 6,0%) sind in PLATO unter Ticagrelor signifikant häufiger als unter Clopidogrel.10

Schwere Blutungen gemäß Studiendefinition*** oder gemäß TIMI****-Kriterien*** kommen unter Ticagrelor numerisch häufiger vor als unter Clopidogrel (11,6% vs. 11,2% bzw. 7,9% vs. 7,7%). Lebensbedrohliche*** (je 5,5%) und tödliche Blutungen (je 0,3%) treten gleich häufig auf. Tödliche intrakranielle Blutungen sind insgesamt selten, jedoch unter Ticagrelor signifikant häufiger (0,1% vs. 0,01%; Number needed to harm [NNH] = 1.111). Auch schwere und leichtere, aber behandlungsbedürftige Blutungen zusammen sind häufiger (16,1% vs. 14,6%; NNH = 67). Schwere Blutungen ohne Bezug zu einem koronaren Bypass werden unter Ticagrelor häufiger (4,5% vs. 3,8%; NNH = 143), mit Bezug zu einem Bypass numerisch seltener als unter Clopidogrel beobachtet (7,4% vs. 7,9%). Wird ein Bypass innerhalb von vier Tagen nach Beendigung der Medikation gelegt, sind schwere Blutungen unter Ticagrelor numerisch häufiger, Todesfälle aber dennoch seltener als unter Clopidogrel.3,12 Bei schwerer Nieren- (Clearance unter 30ml/min) und Leberfunktionsstörung scheint das Blutungsrisiko unter Ticagrelor höher zu sein.3 Ein erhöhtes Blutungsrisiko gehörte zu den Ausschlusskriterien der PLATO-Studie.

Dyspnoe tritt in PLATO unter Ticagrelor häufiger auf als unter Clopidogrel (13,8% vs. 7,8%) und erfordert häufiger ein Absetzen (0,9% vs. 0,1%). Ein randomisierter Vergleich mit Clopidogrel und Plazebo bei 123 Patienten mit akutem Koronarsyndrom findet nach sechs Wochen eine deutlich höhere Dyspnoe-Rate (38,6% vs. 9,3% vs. 8,3%), wobei kardiale (z.B. EKG, Echokardiogramm, natriuretisches Peptid) und Lungenfunktionsparameter unauffällig sind.5 Meist ist die Dyspnoe mild und tritt in den ersten Wochen auf, zum Teil hält sie trotz weiterer Einnahme nur einige Tage, meist aber länger als 20 Tage an.3

Symptomatische Bradykardien sind Ausschlusskriterium für PLATO. Nach der ersten Studienwoche nehmen ventrikuläre Pausen von mindestens 3 Sekunden im Langzeit-EKG unter Ticagrelor signifikant zu, Pausen von mindestens 5 Sekunden sind numerisch häufiger als unter Clopidogrel (5,8% vs. 3,6% bzw. 2,0% vs. 1,2%). Nach 30 Tagen finden sich keine relevanten Unterschiede mehr. Synkopen (1,1% vs. 0,8%) und Bradykardien (4,4% vs. 4,0%) kommen im Studienverlauf numerisch häufiger vor.10

Das Kreatinin steigt im Mittel nur geringfügig, aber deutlicher als unter Clopidogrel (um 11% vs. 9%; p < 0,001). Anstiege über 50% sind unter Ticagrelor um 1% bis 2% häufiger.3 Bei schwerer Niereninsuffizienz (Clearance unter 30 ml/min) ist Nierenversagen numerisch doppelt so häufig wie unter Clopidogrel. Auch die Harnsäure steigt unter Ticagrelor stärker als unter Clopidogrel (im Mittel um 15% vs. 7%), der Anstieg ist nach Absetzen jedoch komplett reversibel.10 Gelegentlich, aber unter Ticagrelor signifikant häufiger, tritt eine Gynäkomastie auf (0,16% vs. 0,03%).3

KOSTEN: Ticagrelor (BRILIQUE) wird mit monatlichen Kosten von 102 € für zweimal täglich 90 mg in den Handel gebracht und ist damit 16% teurer als Prasugrel (EFIENT, 88 €/Monat für einmal täglich 10 mg) und 22% teurer als Clopidogrel im Original (PLAVIX u.a., 83 €/Monat für einmal täglich 75 mg). Im Vergleich zu Clopidogrel-Generika (z.B. CLOPIDOGREL-1A PHARMA, 14 €/Monat) steigert Ticagrelor die monatlichen Kosten auf das Siebeneinhalbfache (752%).

Mit Ticagrelor (BRILIQUE) ist ein neuer Aggregationshemmer auf dem Markt, der die Adenosinrezeptoren an den Thrombozyten anders als Clopidogrel (PLAVIX, Generika) und Prasugel (EFIENT) reversibel blockiert.

Ticagrelor ist zugelassen in Kombination mit Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN, Generika) für Patienten mit instabiler Angina sowie Nicht-ST- und ST-Hebungsinfarkt, unabhängig davon, ob sie rein medikamentös oder auch invasiv behandelt werden.

Gegenüber Clopidogrel vermindert Ticagrelor innerhalb von zwölf Monaten die kardiovaskuläre und Gesamtmortalität um gut 1%.

Infarkte werden in ähnlichem Maße reduziert, die klinische Relevanz ist aber wegen der speziellen Infarktdefinition unklar.

Patienten mit instabiler Angina scheinen weniger zu profitieren. Die Ergebnisse sind unabhängig davon, ob eine invasive oder eine rein medikamentöse Therapie geplant und durchgeführt wird.

Die FDA hat die Zulassung bisher verweigert und weitere Analysen angefordert, da Patienten in den USA aus unklaren Gründen tendenziell mehr Endpunktereignisse unter Ticagrelor erlitten haben als unter Clopidogrel.

Unter Ticagrelor sind behandlungsbedürftige Blutungen um 1% bis 2% häufiger als unter Clopidogrel, schwerwiegende und tödliche aber gleich häufig.

Weitere Störwirkungen sind Dyspnoe, ventrikuläre Pausen, Kreatinin- und Harnsäureanstiege. Bei entsprechend vorbelasteten Patienten ist Vorsicht geboten. Gelegentlich kommt es zur Gynäkomastie.

Bei derzeitiger Datenlage stellt Ticagrelor bei akutem Koronarsyndrom eine gute, aber siebenfach teurere Alternative zu Clopidogrel dar. Seine Marktbedeutung wird auch von der endgültigen Preisgestaltung abhängen.

© 2011 arznei-telegramm, publiziert am 14. Januar 2011

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