FRAKTIONIERTE HEPARINE ZUR AKUTTHERAPIE VENÖSER THROMBOEMBOLIEN

In Deutschland erkranken jährlich 100 bis 200 von 100.000 Einwohnern an tiefen Venenthrombosen. Die Thrombosen sind überwiegend an den unteren Extremitäten lokalisiert. Typische Risikofaktoren sind Alter, Unfälle oder Operationen, Immobilisation, Tumorerkrankung und thrombophile Diathese. Wichtigste Komplikation ist die Lungenembolie, an der in Deutschland jährlich 25.000 bis 30.000 Patienten versterben. Etwa 20% entwickeln im Verlauf von fünf Jahren nach einer tiefen Venenthrombose ein postthrombotisches Syndrom.1

THERAPIEZIEL/NUTZEN UNFRAKTIONIERTER HEPARINE: Ziel der Akutbehandlung venöser thromboembolischer Erkrankungen ist es, die Progression der Thrombosen und Lungenembolien zu verhindern und die Mortalität zu senken. Die Anschlusstherapie soll Rezidiven vorbeugen und das Risiko postthrombotischer Syndrome reduzieren.

Eine einzelne randomisierte kontrollierte Studie an wenigen Patienten mit Lungenembolie, in der unfraktioniertes Heparin (LIQUEMIN u.a.) mit anschließender oraler Antikoagulation die Mortalität deutlich verminderte,2 etablierte einen für lange Jahre gültigen Standard.3,4 Weitere Studien belegen, dass kontinuierlich intravenös verabreichtes unfraktioniertes Heparin gegenüber intermittierend gespritztem mit weniger Blutungskomplikationen einhergeht5-7 und dass das Heparin nur fünf bis sieben Tage lang gegeben werden muss, wenn gleichzeitig mit oraler Antikoagulation begonnen wird.8,9

FRAKTIONIERTE HEPARINE IM VERGLEICH ZU UNFRAKTIONIERTEN: Fraktionierte Heparine mussten sich bei der Therapie venöser Thromboembolien an der Wirksamkeit und Sicherheit von unfraktionierten messen (vgl. a-t 1997; Nr. 12: 122-6). Fünf fraktionierte Heparine sind in Deutschland hierfür zugelassen, nur zwei explizit auch zur Behandlung von Lungenembolien (s. Tabelle). In den Vergleichsstudien werden sie ein- oder zweimal täglich subkutan verabreicht und bis auf Certoparin (MONO-EMBOLEX) nach Körpergewicht dosiert. Die unfraktionierten Heparine werden meist kontinuierlich intravenös, seltener zwei- bis dreimal täglich subkutan gegeben. Ihre Dosis wird regelmäßig an die Werte der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) adjustiert. Beide Heparine werden in den Studien 5 bis 15 Tage lang verabreicht, die gleichzeitig begonnene orale Antikoagulation wird mindestens drei Monate lang fortgesetzt. Die Nachbeobachtungsdauer beträgt bei der Therapie von Venenthrombosen sechs Wochen bis sechs Monate, bei der Behandlung von Lungenembolien meist drei bis sechs Monate.3,10,11

THERAPIE TIEFER VENENTHROMBOSEN: Für den Vergleich von fraktionierten mit unfraktionierten Heparinen zur Therapie tiefer Venenthrombosen liegt eine Vielzahl randomisierter Studien vor. Etwa 25% der Patienten haben auch eine Lungenembolie. Insgesamt werden 13 verschiedene Präparate geprüft, darunter alle bei uns zugelassenen.10 Mehrere systematische Übersichten fassen die Ergebnisse der Studien zusammen, elf berichten relevante Daten zu Nutzen und Sicherheit.11-21 Fraktionierte Heparine verhindern demnach übereinstimmend thromboembolische Rezidive und Todesfälle nicht schlechter als unfraktionierte und verursachen nicht mehr Blutungskomplikationen. Sechs Übersichten finden eine signifikante Überlegenheit der fraktionierten Heparine.11,14,15,17,18,20 In älteren Arbeiten fällt die relative Reduktion der thromboembolischen Rezidive (47% bis 53%) und Todesfälle (44% bis 46%)15,18 deutlicher aus als in aktuelleren. Letztere errechnen eine nur tendenziell um (relativ) 15% bis 22% geringere Rate an Thromboembolierezidiven und eine relative Mortalitätssenkung um 24% bis 32%.12,19

Die neueste systematische Übersicht ist ein Cochrane-Review,11 das 22 randomisierte Studien mit zusammen 8.867 Patienten berücksichtigt. Symptomatische Thromboembolierezidive treten danach unter fraktionierten Heparinen während der Initialtherapie (Odds Ratio [OR] 0,68; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,48-0,97) und während der Nachbeobachtung über bis zu sechs Monaten (OR 0,68; 95% CI 0,48-0,96) signifikant seltener auf als unter unfraktionierten. Innerhalb von drei Monaten sind im Mittel 3,6% der Patienten betroffen gegenüber 5,3% unter unfraktionierten Heparinen (OR 0,68; 95% CI 0,53-0,88). Am Ende der Nachbeobachtung ist auch die Mortalität unter fraktionierten Heparinen mit 4,5% gegenüber 6,0% geringer (OR 0,76; 95% CI 0,62-0,92); es profitieren allerdings nur Patienten mit Krebserkrankungen (OR 0,53; 95% CI 0,33-0,85). Blutungskomplikationen kommen unter fraktionierten Heparinen ebenfalls seltener vor als unter unfraktionierten (1,2% vs. 2,0%; OR 0,57; 95% CI 0,39-0,83). Insgesamt bieten fraktionierte Heparine bei Patienten mit proximalen Venenthrombosen ohne Lungenembolie den deutlichsten Vorteil. Einen zeitlichen Trend mit höherer Effektivität der fraktionierten Heparine in älteren Studien findet das Cochrane-Review nicht.

THERAPIE VON LUNGENEMBOLIEN: Zu Nutzen und Sicherheit fraktionierter Heparine im Vergleich zu unfraktionierten bei nichtmassiven symptomatischen oder asymptomatischen Lungenembolien liegen Daten von knapp 2.000 Patienten aus zwölf randomisierten Vergleichen vor. Sie sind in einer systematischen Übersicht zusammengefasst.22 An sieben Studien nehmen Patienten mit Venenthrombosen mit oder ohne Lungenembolie teil. In fünf Studien, darunter eine mit mehr als 600 Patienten,23 haben alle eine Lungenembolie.

In keiner Einzelstudie sind fraktionierte Heparine den unfraktionierten signifikant überlegen. Die Metaanalyse lässt aber zumindest eine Tendenz für eine Reduktion von Thromboembolierezidiven (3,0% vs. 4,4%; OR 0,68; 95% CI 0,42-1,09), Todesfällen (4,7% vs. 6,1%; OR 0,77; 95% CI 0,52-1,15) und relevanten Blutungen (1,4% vs. 2,3%; OR 0,67; 95% CI 0,36-1,27) erkennen. Die Ergebnisse für Patienten mit asymptomatischen oder symptomatischen Lungenembolien unterscheiden sich nicht.22

Eine Übersicht aus China wertet Daten von knapp tausend Patienten mit Lungenembolien aus fünf randomisierten Studien aus. Thromboembolierezidive sind unter fraktionierten Heparinen deutlich, aber nur mit grenzwertiger Signifikanz seltener als unter unfraktionierten (OR 0,37; 95% CI 0,14-1,00). In Bezug auf Todesfälle und Blutungskomplikationen bringen sie keinen sicheren Vorteil.24

Im oben genannten Cochrane-Review11 wird für die gut 1.200 Patienten mit Lungenembolie eine Subanalyse durchgeführt. Thromboembolierezidive sind demnach unter fraktionierten Heparinen nur numerisch seltener als unter unfraktionierten (OR 0,88; 95% CI 0,48-1,63). Zu ähnlichen Ergebnissen kommt die Subgruppenanalyse einer weiteren systematischen Übersicht.14

VERGLEICH FRAKTIONIERTER HEPARINE UNTEREINANDER: Lediglich eine randomisierte Studie vergleicht zwei fraktionierte Heparine - Tinzaparin (INNOHEP) und Dalteparin (FRAGMIN) - bei der Therapie venöser Thromboembolien direkt miteinander.25 Die Rezidivraten unterscheiden sich nicht signifikant. In mehreren systematischen Übersichten werden fraktionierte Heparine indirekt im Sinne von Sensitivitätstests oder Metaregressionen miteinander verglichen.11-13,21,22 Zwei ergeben Hinweise auf Heterogenität.13,21 Konkretisieren lässt sich jedoch nur, dass (das hierzulande für die Indikation nicht zugelassene) Dalteparin zu weniger Blutungen führt, dafür aber auch weniger effektiv ist als andere fraktionierte Heparine.21 Für fraktionierte Heparine, die bei uns zur Therapie venöser Thromboembolien zugelassen sind, bestehen keine Hinweise auf Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit.

DOSIERSTRATEGIEN: Im direkten Vergleich unterscheiden sich Thromboembolierezidive, Blutungen und Todesfälle nicht, wenn die Tagesdosis von Enoxaparin (CLEXANE) oder Nadroparin (FRAXIPARIN, FRAXODI) einmal am Tag oder verteilt auf zwei Einzeldosierungen verabreicht wird.26,27 Nur für Nadroparin sind beide Strategien auch zugelassen, Tinzaparin nur für die einmal tägliche Gabe. Systematische Übersichten finden ebenfalls keinen signifikanten Unterschied zwischen einmal oder zweimal täglicher Injektion fraktionierter Heparine zur Behandlung von Thromboembolien. Höhere Rezidiv- oder Blutungsraten scheinen bei einmal täglicher Anwendung aber nicht sicher ausgeschlossen. Wenn immer praktikabel, sollte die Tagesdosis daher aufgeteilt werden.28,29

Certoparin wird als Fixdosis unabhängig vom Körpergewicht gegeben. Direkte Vergleiche mit gewichtsadaptierten Dosierungen anderer fraktionierter Heparine liegen nicht vor. Indirekte Vergleiche mit anderen fraktionierten Heparinen30 und Sensitivitätsanalysen im Rahmen systematischer Übersichten11,21,22 bieten zwar keinen Anhalt für eine Unterlegenheit von Certoparin. Unzureichend belegt ist aber, ob Blutungen nicht häufiger auftreten, vor allem bei Patienten mit geringem Körpergewicht. Gewichtsadaptierte Dosierungen sind deutlich besser untersucht und auch aus pharmakologischer Sicht zu bevorzugen.

AMBULANTE ODER STATIONÄRE THERAPIE: Eine ambulante Therapie von Thromboembolien mit fraktionierten Heparinen ist in mehreren Studien mit stationär verabreichtem, nach aPTT gesteuertem unfraktionierten Heparin verglichen worden (vgl. a-t 1996; Nr. 4: 35).31-36 Meist sind die ambulant behandelten Patienten anfangs jedoch kurzzeitig ebenfalls stationär überwacht worden. Signifikante Unterschiede hinsichtlich Effektivität und Sicherheit finden sich nicht. Wegen zu geringer statistischer Power der Studien erachten die Autoren eines systematischen Reviews eine Äquivalenz als nicht sicher belegt.10 Die Strategie wird zudem überwiegend an einer hochselektiven Patientengruppe geprüft. So waren Patienten mit früheren Thromboembolien, Niereninsuffizienz oder anderen schweren Begleiterkrankungen u.a. meist ausgeschlossen. In einigen Studien werden nur 12% bis 69% der gescreenten Patienten aufgenommen.32,34-36 Eine aktuelle amerikanische Leitlinie empfiehlt allerdings mittlerweile die ambulante Behandlung.3

Auch Patienten mit symptomatischen Lungenembolien sind meist ausgeschlossen.32-35 Die Ergebnisse der einzigen Studie, an der sie in größerer Zahl teilnehmen, sprechen dafür, dass fraktionierte Heparine auch bei Lungenembolie ambulant verwendet werden können, solange die Patienten hämodynamisch stabil sind.36 Für eine allgemeine Empfehlung werden die Daten von Autoren einer systematischen Übersicht als noch nicht ausreichend erachtet.10 Nach einer aktuellen amerikanischen Leitlinie soll jedoch möglichst auch bei Lungenembolie ambulant behandelt werden.3

Durch ausschließliche oder vorwiegend häusliche Behandlung venöser Thromboembolien kann die mittlere Dauer der stationären Betreuung um drei bis neun Tage gesenkt werden.32,34-36 Die überwiegend ambulante Behandlung der tiefen Venenthrombose mit fraktionierten Heparinen ist kosteneffektiv.31,32 Dies soll aber auch bei vorwiegend stationärer Therapie der Fall sein.10,20,37

ANWENDUNG BEI NIERENINSUFFIZIENZ: Anders als unfraktionierte Heparine werden fraktionierte überwiegend renal eliminiert. Dennoch sind systematisch erhobene Daten zur Dosierung bei Niereninsuffizienz nur begrenzt verfügbar. Die Enoxaparindosis soll laut Fachinformation bei schweren Formen (Kreatininclearance < 30 ml/min) auf 1 x 1 mg/kg halbiert werden, die anderen fraktionierten Heparine sind hier kontraindiziert. Bei mäßigen Formen (Kreatininclearance 30-50 (-60) ml/min) wird lediglich besondere Vorsicht und Überwachung empfohlen, teils mit Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität (Reviparin, Nadroparin, Enoxaparin). Letzteres ist jedoch aufwendig und in der Praxis schwer umzusetzen.

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA meldet aktuell den vorzeitigen Abbruch einer europäischen Studie, in der bei über 70-Jährigen mit venöser Thromboembolie und Niereninsuffizienz (Kreatininclearance · 30 ml/min bzw. · 60 ml/min ab 75 Jahre) Tinzaparin mit unfraktioniertem Heparin verglichen wird.38,39 Bei Auswertung der Daten von 350 der 542 Patienten findet das Sicherheits-Komitee nach 90 Tagen unter Tinzaparin eine deutlich höhere Sterblichkeit als unter unfraktioniertem Heparin (13% vs. 5%). Die Ursache ist unklar. Herstellungs- oder Dosierfehler von Tinzaparin sollen nicht verantwortlich sein. Im Vergleich zu sonstigen Untersuchungen mit Tinzaparin23,25 oder anderen fraktionierten Heparinen11 liegt die Mortalität in der abgebrochenen Studie jedoch auffällig hoch. Die FDA erwartet vollständige Daten noch im Januar und will erst dann über eventuelle regulatorische Maßnahmen entscheiden.38 Aufgrund der Datenlage und der vergleichsweise einfachen Therapiekontrolle mit Hilfe der aPTT gelten unfraktionierte Heparine bei schwerer Niereninsuffizienz weiter als Mittel der Wahl.

VERGLEICH MIT ANDEREN STRATEGIEN: Nach einer älteren Metaanalyse soll unfraktioniertes Heparin zweimal täglich subkutan gegeben werden und nach aPTT dosiert effektiver und mindestens so sicher sein wie kontinuierlich infundiert.40 Eine aktuelle Studie mit gut 700 Teilnehmern vergleicht Dalteparin oder Enoxaparin mit unfraktioniertem Heparin, das subkutan, aber ohne aPTT-Kontrolle nach Körpergewicht dosiert (333 I.E./kg initial, dann 250 I.E./kg alle 12 Std.) injiziert wird.41 Knapp 20% der Patienten haben eine symptomatische Lungenembolie. Thromboembolierezidive (3,4% vs. 3,8% unter unfraktioniertem Heparin) und relevante Blutungen (1,4% vs. 1,1%) unterscheiden sich nicht signifikant; 70% aller Patienten können ausschließlich ambulant behandelt werden. Das Regime mit unfraktioniertem Heparin ist deutlich kostengünstiger. Es wird für die Therapie tiefer Venenthrombosen allerdings noch zurückhaltend bewertet42 und derzeit noch nicht10 oder zurückhaltend3 empfohlen. In Deutschland ist es durch die Zulassung nicht abgedeckt: Einige unfraktionierte Heparine dürfen zwar auch subkutan zur Therapie von Thromboembolien verwendet werden. Dabei wird jedoch dringend eine aPTT-Kontrolle empfohlen.43

Zum Vergleich des Pentasaccharids Fondaparinux (ARIXTRA) mit einem fraktionierten Heparin in der Behandlung tiefer Venenthrombosen liegt nur eine randomisierte Studie vor, allerdings mit mehr als 2.200 Patienten. Hinsichtlich Thromboembolierezidiven (3,9% vs. 4,1%) und Blutungen (1,1% vs. 1,2%) unterscheidet sich Fondaparinux nicht von Enoxaparin. Die Mortalität innerhalb von drei Monaten ist aber unter dem Pentasaccharid numerisch höher (3,8% vs. 3,0%).44 Direkte Vergleiche von Fondaparinux mit fraktionierten Heparinen bei Patienten, die nur oder auch an einer Lungenembolie leiden, fehlen. Die Zulassung von Fondaparinux bei Lungenembolie basiert auf einem einzigen Vergleich mit intravenösem, nach aPTT-dosiertem unfraktionierten Heparin, in dem es bei ähnlicher Blutungsrate (1,3% vs. 1,1%) Thromboembolierezidive mindestens so gut verhindert (3,8% vs. 5,0%) wie das Heparin (a-t 2003; 34: 103).45

Fraktionierte Heparine wie Enoxaparin (CLEXANE) verhindern in der Akuttherapie tiefer Venenthrombosen Rezidive wirksamer als intravenös verabreichtes, nach aPTT dosiertes unfraktioniertes Heparin. Bei beiden muss gleichzeitig mit oraler Antikoagulation begonnen werden.

Auch Todesfälle und Blutungskomplikationen sind unter fraktionierten Heparinen seltener.

Die Therapie kann ganz oder überwiegend ambulant durchgeführt werden. Fraktionierte Heparine sind dann auch kosteneffektiver.

Die hierzulande für die Indikation zugelassenen fraktionierten Heparine unterscheiden sich untereinander weder hinsichtlich Wirksamkeit noch in der Sicherheit.

Es gibt gewisse Hinweise, dass die zweimal tägliche Injektion effektiver und sicherer ist als die einmal tägliche. Nach Körpergewicht dosierte fraktionierte Heparine sollten zudem bevorzugt werden.

Enoxaparin ist so effektiv und sicher wie das Pentasaccharid Fondaparinux (ARIXTRA), aber besser erprobt.

Bei schwerer Niereninsuffizienz sind unfraktionierte Heparine wegen der einfacheren Therapieüberwachung Mittel der Wahl.

Enoxaparin und Tinzaparin (INNOHEP) sind auch zur Therapie von Lungenembolien zugelassen.

Die beiden fraktionierten Heparine verhindern Thromboembolierezidive und Todesfälle bei Lungenembolie mindestens so gut wie intravenös verabreichtes unfraktioniertes Heparin.

Zumindest bei hämodynamisch stabilen Patienten scheint auch bei Lungenembolie eine überwiegend ambulante Therapie möglich zu sein.

Hinweise auf Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit der beiden zur Therapie von Lungenembolien zugelassenen fraktionierten Heparine liegen nicht vor.

© 2009 arznei-telegramm, publiziert am 16. Januar 2009

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