THERAPIE DER DYSPEPSIE (I)*

* Teil II, die Behandlung der funktionellen Dyspepsie, folgt.

Mit dem Begriff Dyspepsie werden chronische oder wiederkehrende Beschwerden im Oberbauch wie epigastrische Schmerzen oder Völlegefühl bezeichnet. Die Schwierigkeiten, die sich bei der Diagnose und Therapie der Dyspepsie stellen, dürften sich auch darin ausdrücken, dass international nach wie vor keine einheitliche Definition existiert (siehe Kasten). Kontrovers ist dabei besonders, ob der Begriff auch dann gebraucht werden soll, wenn eine Symptomatik vorherrscht, die auf eine Refluxkrankheit hinweist, wie Sodbrennen oder saures Aufstoßen. US-amerikanische Leitlinien und die internationalen Rom-Kriterien schließen Patienten mit vorherrschendem Sodbrennen aus.1-3 Britische und kanadische Leitlinien legen dagegen eine breite Definition einschließlich Sodbrennen zugrunde.4-7 Diese Definition bildet die klinische Realität wahrscheinlich besser ab, da sich Reflux- und andere dyspeptische Symptome häufig überlappen und die Symptome einen geringen Vorhersagewert für pathologische Ursachen haben. Zu unterscheiden ist zudem die funktionelle Dyspepsie (früher: nicht ulzeröse Dyspepsie, auch: Reizmagen), bei der organische Ursachen ausgeschlossen wurden, von der - endoskopisch - nicht abgeklärten Dyspepsie. Die Unterscheidung ist von Bedeutung, da in der Praxis ein Teil der Dyspepsiepatienten auch ohne formale Diagnose behandelt wird.4

HÄUFIGKEIT UND URSACHEN: Die Häufigkeit der nicht abgeklärten Dyspepsie in der erwachsenen Bevölkerung wird - bei breiter Definition einschließlich Sodbrennen - mit 10% bis 40% angegeben.8 Weniger als die Hälfte der Betroffenen sucht wegen der Beschwerden einen Arzt auf. Von den Patienten in einer Allgemeinpraxis kommen bis zu 5% wegen dyspeptischer Beschwerden,1,4 häufig nach einer Zeit der Selbstmedikation mit rezeptfreien Arzneimitteln.4

Die funktionelle Dyspepsie ist eine Ausschlussdiagnose. Als häufigste organische Ursache dyspeptischer Beschwerden findet sich bei 5% bis 15% der endoskopisch untersuchten Patienten ein peptisches Geschwür, bei 15% bis 20% (bis 40%) eine Ösophagitis.4,9-11Die Häufigkeit von Magen- oder Speiseröhrenkarzinomen wird mit unter 2% angegeben.1 Bei den Daten zur Prävalenz organischer Ursachen der Dyspepsie ist zu berücksichtigen, dass sie meist in der Subgruppe der Patienten erhoben werden, die bereits zur endoskopischen Abklärung überwiesen wurden,4 und somit eine Überschätzung darstellen können. Als weitere Ursachen dyspeptischer Beschwerden kommen kardiale und hepatobiliäre Erkrankungen, Pankreatitis oder Medikamente wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) oder orale Bisphosphonate in Betracht. Die meisten nicht mit Helicobacter-pylori-Infektion assoziierten peptischen Geschwüre finden sich bei NSAR-Anwendern. Ohne wirksamen Magenschutz liegt die jährliche Rate der Ulzera einschließlich Ulkuskomplikationen bei durchschnittlich 58 Jahre alten Patienten mit rheumatoider Arthritis unter dem Standardmittel Naproxen (PROXEN, Generika) in einer großen randomisierten kontrollierten Studie bei 4,5%.12

Die Mehrheit der untersuchten Patienten mit dyspeptischen Beschwerden hat einen normalen oder nahezu normalen Endoskopiebefund, in den oben zitierten Studien bis zu 70%.4,9-11 Bei einem Teil dieser Patienten liegt eine nichterosive Refluxkrankheit vor. Die Abgrenzung von der funktio-nellen Dyspepsie kann in der Praxis schwierig sein. Nach Übereinkunft von Experten liegt eine gastroösophageale Refluxkrankheit vor, wenn Refluxsymptome die Lebensqualität beeinträchtigen. Dies ist im Allgemeinen dann gegeben, wenn sie zumindest mäßig ausgeprägt sind und/oder mehr als einmal pro Woche auftreten.13 Refluxsymptome und andere dyspeptische Beschwerden kommen jedoch häufig auch gemeinsam vor.14 Bei einem Teil der Patienten mit funktioneller Dyspepsie liegen zudem gleichzeitig Symptome des Reizdarmsyndroms vor, mit dem die funktionelle Dyspepsie auch pathophysiologische Charakteristika verbindet.15

PATHOPHYSIOLOGIE UND VERLAUF DER FUNKTIONELLEN DYSPEPSIE: Die Pathophysiologie der funktionellen Dyspepsie ist unzureichend geklärt. Man geht aber von multifaktorieller Entstehung aus. Als wahrscheinliche Mechanismen werden unter anderem Störungen der oberen gastrointestinalen Motilität und Perzeption diskutiert. Bei 25% bis 40% der Patienten findet sich eine verzögerte Magenentleerung, bei etwa 40% eine gestörte Anpassung des Magenfundus an eine Mahlzeit, bei etwa einem Drittel eine veränderte viszerale Perzeption, zum Beispiel Überempfindlichkeit des Magens bei Dehnung. Der Zusammenhang dieser Befunde mit spezifischen Symptomkonstellationen ist aber strittig. Studienergebnisse sind widersprüchlich.1 Die Rolle von Helicobacter pylori bei der funktionellen Dyspepsie ist wenig gesichert: Nach einer systematischen Übersicht sprechen die Daten der bisherigen Beobachtungsstudien gegen einen ausgeprägten Zusammenhang.16 Psychische Symptome wie Ängste oder Depression kommen bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie häufiger vor. Ob sie eine ursächliche Rolle spielen oder ob sich in der Koinzidenz eine gemeinsame Disposition zu psychischen und funktionellen Störungen spiegelt, ist unklar.2 Möglich ist auch, dass psychische Symptome Folge der dyspeptischen Beschwerden sind.17

Die funktionelle Dyspepsie gilt als gutartige Erkrankung. Sie kann die Lebensqualität der Patienten jedoch erheblich beeinträchtigen.18,19 Der Verlauf ist häufig chronisch rezidivierend.

NICHT ABGEKLÄRTE DYSPEPSIE - WER SOLL FRÜHZEITING ENDOSKOPISCH UNTERSUCHT WERDEN? Die Vorhersagekraft der dyspeptischen Symptomatik für das Vorliegen und die Art organischer Ursachen ist gering.4,20 Goldstandard zur Abklärung ist die Endoskopie.1,4 Internationale Leitlinien stimmen jedoch darin überein, dass die routinemäßige endoskopische Untersuchung im Rahmen der initialen Behandlung von Patienten mit Dyspepsie nur bei Vorliegen so genannter Alarmsymptome oder im höheren Lebensalter empfohlen wird.1,3-7,17 Die routinemäßige Endoskopie ist teuer, die große Mehrheit der gastroskopischen Befunde hat keine Konsequenzen für die Therapie, und es besteht ein geringes, aber definitives Schädigungsrisiko durch die Untersuchung.4 Das Schädigungspotenzial bei ausschließlich diagnostischer Gastroskopie wird in einer amerikanischen Leitlinie - allerdings auf der Basis offensichtlich älterer Daten - auf 1 : 2.600 (kardiopulmonale Störwirkungen), 1 : 4.200 (Perforationen), 1 : 10.000 (Blutungen) beziehungsweise 1 : 40.000 (Todesfälle) geschätzt.1

Bei 10% der Patienten, die sich in der Allgemeinpraxis wegen Dyspepsie vorstellen, liegen so genannte Alarmsymptome vor (siehe Kasten). Die in internationalen Leitlinien übereinstimmend definierten Alarmsymptome, die eine Indikation für die prompte gastroskopische Untersuchung darstellen, sind die gastrointestinale Blutung, (progressive) Schluckstörungen, nicht beabsichtigter Gewichtsverlust, anhaltendes Erbrechen, (Eisenmangel-) Anämie und eine tastbare Resistenz im Oberbauch, in einigen Leitlinien außerdem Krebs des oberen Gastrointestinaltrakts in der Familienanamnese.1,3,4-7,17 Da organische Ursachen für dyspeptische Beschwerden einschließlich Magen- und Speiseröhrenkrebs mit dem Alter zunehmen, wird meist eine Altersschwelle definiert, ab der generell die initiale endoskopische Abklärung empfohlen wird. In mehreren englischsprachigen Leitlinien liegt diese Altersschwelle bei über 55 Jahren.1,3,5 Aktuelle deutsche Leitlinien finden wir nicht. Nach einer Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten von 2001 soll die Schwelle jedoch bei über 45 Jahren liegen.21 Auch von den Patienten mit Alarmsymptomen haben die meisten keinen Krebs. Der positive prädiktive Wert liegt in Studien meist unter 11% und oft bei 1%.1

Die Wahrscheinlichkeit, bei diesem Vorgehen bei jüngeren Patienten mit unkomplizierter Dyspepsie ein heilbares Karzinom zu übersehen, ist gering. Obere gastrointestinale Karzinome sind selten bei jüngeren Patienten. In Deutschland erkrankten 2002 in der Altersgruppe der unter 45-Jährigen ein bis drei von 100.000 an Speiseröhren- oder Magenkrebs.22 Unklar ist zudem, ob die Krebsprävalenz bei jüngeren Patienten mit unkomplizierter Dyspepsie überhaupt höher ist als in der Allgemeinbevölkerung.23

NICHT ABGEKLÄRTE DYSPEPSIE - EMPIRISCHE THERAPIE: Für jüngere Patienten mit nicht abgeklärter Dyspepsie ohne Alarmsymptome werden neben der Beratung zu möglichen Lebensstilveränderungen als initiale Maßnahmen eine empirische Kurzzeittherapie mit Säurehemmern, in erster Linie Protonenpumpenhemmern sowie Test auf Infektion mit Helicobacter (H.) pylori und Eradikation bei positivem Ergebnis ("Test and Treat") empfohlen.1,4,5,7 In einer Leitlinie ist auch ein Prokinetikum unter den Erstwahlmitteln.17

Zu den häufig empfohlenen Lebensstilveränderungen gehören Gewichtsreduktion und Verzicht auf Rauchen, Alkohol, Kaffee und Schokolade. Einen gewissen Sinn können diese Maßnahmen haben. So wirken sich Rauchen, Kaffee, Alkohol und Schokolade mindernd auf den Tonus des unteren Ösophagussphinkters aus. Fettreiche Mahlzeiten und Rauchen können die Magenentleerung verzögern. Alkohol kann die Magenschleimhaut direkt schädigen. Flaches Liegen nach einer Mahlzeit kann Refluxepisoden fördern.4 Zu berücksichtigen ist aber, dass der Nutzen diätetischer Maßnahmen bei Dyspepsie nicht systematisch in randomisierten Studien untersucht wurde. Wenn Patienten bestimmte Nahrungsmittel oder Lebensstilfaktoren als Auslöser ihrer Beschwerden identifizieren, sollten sie diese vermeiden.

Die optimale medikamentöse Strategie ist unklar. In direkten Vergleichen mit insgesamt 3.421 Patienten wirkt die Initialtherapie mit Protonenpumpenhemmern (PPI) besser als die mit Antazida (Number needed to treat [NNT] = 6) oder H₂-Rezeptorenblockern (NNT = 5), besonders bei Sodbrennen.24 Am besten geprüft ist Omeprazol (ANTRA, Generika) in Standarddosierung von 20 mg. Ein Vorteil anderer Protonenpumpenhemmer gegenüber Omeprazol ist nicht hinreichend belegt. Prokinetika sind in dieser Situation wenig geprüft. In zwei mangelhaft dokumentierten Studien mit insgesamt 583 Patienten soll das inzwischen wegen Herzrhythmusstörungen aus dem Handel gezogene Cisaprid (früher: PROPULSIN u.a.; a-t 2000; 31: 63) ähnlich abschneiden wie der Protonenpumpenhemmer Omeprazol bzw. eine Test-and-Treat-Strategie.4,24-26

Für die Test-and-Treat-Strategie spricht, dass sie bei den Patienten mit peptischem Ulkus als Ursache der Beschwerden Heilung herbeiführen kann. Nachteil ist die breite Anwendung von Antibiotika mit der Gefahr der Resistenzentwicklung. Das Abschneiden dieser Strategie im Vergleich mit Protonenpumpenhemmern scheint besonders von der Prävalenz der Infektionen mit H. pylori abzuhängen. In einer italienischen Vergleichsstudie mit hoher H.-pylori-Prävalenz von 61% bessert die Test-and-Treat-Strategie Symptome zuverlässiger als täglich 20 mg Omeprazol über vier Wochen.27 In zwei neueren, in Hausarztpraxen durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien,28,29 in denen die Prävalenz von H. pylori mit 24% bzw. 29% deutlich geringer ist, unterscheiden sich die beiden Strategien in ihrer Wirksamkeit nach einem Jahr dagegen nicht. In der in Clustern randomisierten dänischen Studie - randomisiert wurden die Hausarztpraxen, nicht die einzelnen Patienten - werden die ausschließlich mit Säuresuppression behandelten Patienten im weiteren Verlauf häufiger endoskopiert.28 In der britischen Studie mit individueller Randomisierung findet sich auch diesbezüglich kein wesentlicher Unterschied (14% vs. 13%).29 Auch in den prospektiv definierten Subgruppen mit vorherrschenden epigastrischen Schmerzen bzw. vorherrschendem Sodbrennen wirken die beiden Strategien in dieser Studie ähnlich.29

In Deutschland ist die Prävalenz von H. pylori niedrig. Nach einer 2007 publizierten Querschnittsstudie mit 563 durchschnittlich 47 Jahre alten Testpersonen liegt sie bei 21%.30 Mit sinkender Prävalenz sinkt auch die Zuverlässigkeit der Screeningtests. Falsch positive Resultate werden wahrscheinlicher mit der Folge überflüssiger Antibiotikatherapie.

In einigen Leitlinien soll sich die Wahl der primären Strategie nach der Symptomatik richten, in dem Sinne, dass zum Beispiel bei vorherrschendem Sodbrennen eine Behandlung wie bei Refluxkrankheit mit Protonenpumpenhemmern empfohlen wird.7,17 Gute Evidenz aus Studien gibt es für dieses symptomorientierte Vorgehen jedoch nicht. Hinter vorherrschender Refluxsymptomatik kann sich ein peptisches Ulkus verbergen - in einer kanadischen Endoskopiestudie bei 4%11 -, das unter alleiniger Therapie mit Protonenpumpenhemmern in hohem Prozentsatz rezidivieren, durch Helicobacter-pylori-Eradikation aber in hohem Prozentsatz geheilt würde. Hinter einem Beschwerdebild ohne vorherrschende Refluxsymptomatik kann sich umgekehrt eine Refluxösophagitis verbergen - in der obigen kanadischen Studie bei 37%11 -, für die die bei symptomorientierter Therapie empfohlenen Prokinetika17 heute nicht mehr Mittel der Wahl sind. Wir finden eine mangelhaft dokumentierte randomisierte kontrollierte Studie mit 349 Patienten, in der die symptomorientierte Strategie bei nicht abgeklärter Dyspepsie geprüft wird. Ein Vorteil im Vergleich zu empirisch verordnetem Omeprazol oder, in einer dritten Vergleichsgruppe, Cisaprid, über jeweils acht Wochen, lässt sich nicht nachweisen.25

Uns scheint als initiales therapeutisches Vorgehen bei jüngeren Patienten ohne Alarmsymptome Folgendes am sinnvollsten: Patienten, die bei Bedarf mit rezeptfrei bezogenen Antazida oder H2-Blockern ausgekommen sind, können diese Therapie fortsetzen. Für die anderen kommt eine vierwöchige Therapie mit dem Protonenpumpenhemmer Omeprazol (20 mg pro Tag) in Betracht. Protonenpumpenhemmer sind für die Therapie der Dyspepsie nicht zugelassen, sie sind aber bei dieser Indikation aufgrund der Datenlage und der Empfehlung in evidenzbasierten Leitlinien Standard. Test auf H. pylori und Eradikation sind die Strategie der zweiten Linie für diejenigen, bei denen Säureblocker einschließlich Protonenpumpenhemmer versagen oder die Beschwerden wiederkehren (zu den unerwünschten Wirkungen siehe Teil II "Behandlung der funktionellen Dyspepsie" [folgt]).

Das weitere Vorgehen nach den initialen Schritten in der empirischen Dyspepsietherapie ist nicht systematisch untersucht. Wir finden zwei Studien, an denen auf Helicobacter pylori negativ getestete Patienten mit endoskopisch nicht abgeklärter Dyspepsie teilnehmen. In einer kanadischen Studie werden 512 Patienten randomisiert einer vierwöchigen Einnahme von einmal täglich 20 mg Omeprazol (O), zweimal täglich 150 mg Ranitidin (R; ZANTIC, Generika), zweimal täglich 20 mg Cisaprid (C) oder Plazebo (P) zugeteilt. Unabhängig vom Ansprechen sollen alle Patienten die ihnen zugeteilten Arzneimittel anschließend fünf Monate lang als Bedarfsmedikation einnehmen. Omeprazol erzielt nach vier Wochen eine signifikant höhere Erfolgsrate als alle anderen Mittel, Cisaprid ist nicht besser als Plazebo (O: 51%, R: 36%, C: 31%, P: 23%; NNT O/P = 4; NNT R/P = 8). Nach einem halben Jahr unterscheidet sich die Ansprechrate in keiner der Verumgruppen signifikant von der unter Scheinmedikament (O: 44%, R: 41%, C: 40%, P: 35%).31 In einer chinesischen Studie mit 157 Teilnehmern hat die zwölfwöchige Einnahme von 30 mg Lansoprazol (AGOPTON, Generika) pro Tag keinen Vorteil gegenüber Plazebo.32

Leitlinienempfehlungen variieren, insbesondere auch in der Frage der Indikation für die endoskopische Abklärung bei Patienten mit längerfristiger unkomplizierter Dyspepsie, die zunächst empirisch behandelt wurden. Nach britischen Leitlinien soll bei Wiederkehr der Beschwerden nach den initialen Schritten (PPI, Test and Treat) ein Protonenpumpenhemmer in niedrigster wirksamer Dosis, möglichst als bedarfsorientierte Medikation, verordnet werden. Bei unzureichendem Ansprechen wird der Versuch mit einem H2-Blocker oder einem Prokinetikum empfohlen. Die Therapie soll mindestens einmal jährlich überprüft werden.4,5 Amerikanische Leitlinien sehen bei Versagen der Standarddosis auch einen Versuch mit der doppelten Dosis eines Protonenpumpenhemmers vor (zum Beispiel täglich 40 mg Omeprazol).1

Bei persistierenden oder häufig wiederkehrenden Beschwerden ist es nach kanadischen Leitlinien sinnvoll, mindestens einmal im Erkrankungsverlauf eine gastroskopische Abklärung vorzunehmen.7 Die Wahrscheinlichkeit eines positiven Befundes ist allerdings auch dann sehr gering. Ein berechtigter Grund für die Abklärung können jedoch auch die Sorgen der Patienten wegen einer möglicherweise zugrunde liegenden ernsthaften Erkrankung sein.1

Chronische oder wiederkehrende Oberbauchbeschwerden sind ein häufiges Problem in der niedergelassenen Praxis.

Im höheren Alter und bei Alarmsymptomen wird die umgehende endoskopische Abklärung empfohlen.

Häufigste organische Ursachen sind peptische Geschwüre und Speiseröhrenentzündung. Bei der Mehrzahl der Patienten ist eine organische Ursache allerdings nicht zu finden. Hier liegt eine funktionelle Dyspepsie vor, bei einem Teil auch eine nicht erosive Refluxkrankheit.

Jüngere Patienten mit unkomplizierter Dyspepsie können zumindest initial empirisch behandelt werden. Therapie der Wahl ist die Kurzzeiteinnahme des Protonenpumpenhemmers Omeprazol (ANTRA, Generika). Protonenpumpenhemmer sind für die Therapie der Dyspepsie nicht zugelassen. Sie sind hier jedoch Standard. In zweiter Linie kommt bei Versagen oder Wiederkehr der Beschwerden Test auf Helicobacter pylori und Eradikation bei infizierten Patienten in Betracht.

Mittel der Wahl bei wiederkehrenden Beschwerden nach initialer empirischer Therapie jüngerer Patienten mit unkomplizierter Dyspepsie ist Omeprazol in niedrigster wirksamer Dosierung, möglichst als bedarfsorientierte Medikation.

© 2008 arznei-telegramm, publiziert am 1. August 2008

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