CASODEX 150 MG BEI LOKAL FORTGESCHRITTENEM PROSTATAKARZINOM?

Drei Jahre nach seiner Marktrücknahme ist das nichtsteroidale Antiandrogen Bicalutamid in einer Tagesdosis von 150 mg (CASODEX 150 mg) im September 2007 erneut zugelassen worden. Die ursprüngliche wie auch die erneute Zulassung1,2 dieses Präparates bei nicht metastasiertem Prostatakarzinom basieren auf gemeinsamer Auswertung von drei randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien mit insgesamt 8.113 Patienten (EPC*-Studien).3-5 An diesen Studien nehmen sowohl Patienten mit lokalisiertem, die Organgrenzen nicht überschreitendem Karzinom teil als auch Patienten mit lokal fortgeschrittenem Krebs, alle ohne Fernmetastasen. Die Männer nehmen zusätzlich zu ihrer jeweiligen Primärtherapie (radikale Prostatektomie, Strahlentherapie oder kontrolliertes Abwarten ["watchful waiting"]) täglich 150 mg Bicalutamid oder Plazebo ein. Primäre Endpunkte sind progressionsfreies und Gesamtüberleben. Nach medianer Beobachtungszeit von drei Jahren zeigt sich in der Gesamtgruppe, bei den Patienten mit lokal fortgeschrittenem Tumor sowie bei denen mit lokalisiertem Karzinom, die nicht operativ oder strahlentherapeutisch behandelt werden, eine Minderung der Progressionsrate unter Verum.3,6 Dieses Surrogatergebnis begründete die ursprüngliche Zulassung von CASODEX 150 mg in Deutschland, allerdings ausschließlich für Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom, bei denen primär kontrolliert abgewartet wird.1 Ausgerechnet in dieser Subgruppe fällt im späteren Studienverlauf ein Trend zu erhöhter Mortalität unter dem Antiandrogen auf (nach 5,4 Jahren 25,2% versus 20,5% unter Plazebo; Hazard Ratio [HR] 1,23; 95% Konfidenzintervall [CI] 1,0-1,5).4 CASODEX 150 mg wird vom Markt genommen (a-t 2003; 34: 96 und 2004; 35: 85).

Nach 7,4 Studienjahren ist (neben der Gesamtgruppe) nur noch in den Subgruppen der Patienten mit lokal fortgeschrittenem Karzinom ein Einfluss von Bicalutamid auf das progressionsfreie Überleben zu erkennen. Das Gesamtüberleben wird in diesem Tumorstadium nur bei den primär strahlentherapeutisch behandelten Patienten - eine offenbar nachträglich definierte Subgruppe7 - nominell signifikant verbessert: Unter Verum sind 49 von 161 (30%) der Patienten verstorben, unter Plazebo 61 von 144 (42%; HR 0,65; 95% CI 0,44-0,95; p = 0,03). Bei lokal fortgeschrittenem Krebs unter "watchful waiting" besteht ein Trend zu Gunsten von Bicalutamid (HR 0,81; 95% CI 0,66-1,01), nach Prostatektomie aber eine numerisch erhöhte Sterblichkeit unter dem Antiandrogen (HR 1,09; 95% CI 0,85-1,39). In der Gesamtgruppe ist weder in den Einzelstudien noch bei gemeinsamer Auswertung ein Effekt auf die Mortalität belegt (gepoolte Auswertung HR 0,99; 95% CI 0,91-1,09).5 Diese Daten bilden die Grundlage für die Wiederzulassung von CASODEX 150 mg, jetzt nur für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und hohem Progressionsrisiko, als adjuvante Therapie zur Prostatektomie oder Strahlentherapie oder zusätzlich zu kontrolliertem Abwarten. 2

Einen belastbaren Nutzenbeleg sehen wir in diesen Ergebnissen nicht. Für die zweifelhafte Eignung des progressionsfreien Überlebens als valider Surrogatparameter ist die CASODEX-Geschichte selbst anschauliches Beispiel. Hinzu kommt, dass laut US-amerikanischer Arzneimittelbehörde FDA eine verblindete zentrale Endpunkterhebung nicht vorgenommen wurde, trotz der Schwierigkeit, die Studien aufgrund der hohen Gynäkomastierate und der geminderten PSA-Werte unter Verum zuverlässig zu verblinden. Die Studienprotokolle geben laut FDA nicht einmal spezifische Kriterien für die lokale Krankheitsprogression vor.8

Dass Bicalutamid bei Patienten mit strahlentherapeutisch behandeltem lokal fortgeschrittenen Karzinom die Überlebenschance verbessert, bedarf der Bestätigung. Die nominelle Signifikanz in einer nachträglich definierten Subgruppe bei negativem Ergebnis in der Gesamtgruppe und multiplen Tests (mindestens 18 Subgruppenauswertungen) reicht als Beleg nicht aus. Selbst in der Fachinformation wird den Subgruppenanalysen keine Beweiskraft zugebilligt. Sie werden zu Recht als "explorativ" bezeichnet.2 Das "hohe Progressionsrisiko", das laut zugelassenem Anwendungsgebiet Voraussetzung ist für die Therapie, wird in den Subgruppendefinitionen im Übrigen gar nicht berücksichtigt. Die Übertragbarkeit der Wirksamkeitsdaten auf diese Patientengruppe ist unklar.

Standard der hormonellen Therapie bei Prostatakarzinom ist der Androgenenzug mittels LHRH-Agonisten wie Goserelin (ZOLADEX) oder Orchiektomie. Für Goserelin als Zusatz zur Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Karzinom ist ein lebensverlängernder Nutzen in Studien dokumentiert (a-t 2002; 33: 87).9,10 Diese Therapie wird in Leitlinien empfohlen.11,12 Bicalutamid (150 mg/Tag) könnte dem Androgenentzug unterlegen sein. Ein Hinweis darauf ergibt sich aus einem früheren direkten Vergleich bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Prostatakrebs, die ausschließlich hormonell behandelt werden. Bei den Patienten ohne Fernmetastasen wird Nichtunterlegenheit von Bicalutamid gegenüber Goserelin oder Orchiektomie im Hinblick auf die Gesamtsterblichkeit nicht erreicht (HR 1,05; 95% CI 0,81-1,36; Nichtunterlegenheitsgrenze für das obere Konfidenzintervall 1,25). Bei denen mit Fernmetastasen wird das Studienprogramm wegen Übersterblichkeit unter dem Antiandrogen im Vergleich mit Androgenentzug vorzeitig gestoppt.8 Diese für Bicalutamid ungünstigen älteren Daten könnten die hiesige Behörde ursprünglich davon abgehalten haben, das Mittel für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Tumor zuzulassen. Auch nach einer systematischen Übersicht scheinen nichtsteroidale Antiandrogene bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Tumor mit erhöhter Sterblichkeit gegenüber Androgenentzug einherzugehen, ohne dass ein Verträglichkeitsvorteil belegt ist.13 Antiandrogene haben zwar ein etwas anderes, aber nicht unbedingt günstigeres Störwirkungsprofil.11,14 Nimmt man das Absetzen wegen unerwünschter Effekte als Maß für die Verträglichkeit, schneiden sie nach der systematischen Übersicht sogar schlechter ab als LHRH-Agonisten.13 Häufigste Störwirkungen unter Bicalutamind in den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien sind Brustschmerzen (73%) und Gynäkomastie (67%), die bei jedem Zweiten irreversibel ist.8

Wie schon die Erstzulassung bei lokalisiertem Prostatakarzinom beruht auch die erneute Zulassung von hochdosiertem Bicalutamid (CASODEX 150 mg) für Patienten mit nicht metastasiertem, lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom auf dem in seiner Aussagekraft zweifelhaften Surrogatparameter "progressionsfreies Überleben".

Ein positiver Einfluss von Bicalutamid 150 mg auf die Sterblichkeit der Patienten ist nicht belegt.

Wir sehen aufgrund fehlender belastbarer Nutzenbelege und angesichts verfügbarer, besser dokumentierter Alternativen wie LHRH-Agonisten keine Nischenindikation für hochdosiertes Bicalutamid.

© 2008 arznei-telegramm, publiziert am 14. März 2008

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