THALIDOMID BEI MULTIPLEM MYELOM
Wie beurteilen Sie den Einsatz von Thalidomid beim Multiplen Myelom?
Dr. med. S. POETTER (Fachärztin für HNO u. Allergologie)
D-14169 Berlin
Interessenkonflikt: keiner
Das 1957 als Schlafmittel eingeführte und 1961 wegen schwerer Parästhesien und teratogener Eigenschaften vom Markt genommene Thalidomid (damals: CONTERGAN) wirkt antitumorös. Die Wirkmechanismen sind im Einzelnen nicht geklärt: Neben einer direkten Schädigung der DNA von Tumorzellen sollen antiangiogenetische Eigenschaften, stimulierende Effekte auf T-Lymphozyten und ein Einfluss auf den Tumor-Nekrosefaktor eine Rolle spielen.1
Hinweise auf einen möglichen Nutzen beim Multiplen Myelom wurden aus Anwendungsbeobachtungen abgeleitet, in denen Thalidomid allein, in Kombination mit Dexamethason (FORTECORTIN, Generika) oder zusammen mit verschiedenen Chemotherapeutika bei 25% bis 100% der Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem Multiplen Myelom zu einem partiellen Ansprechen* führte.2
Unter randomisierten kontrollierten Bedingungen wurde Thalidomid in zwei offen durchgeführten Studien bei nicht vorbehandelten Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom im Stadium II oder III** in Kombination mit Prednison (DECORTIN, Generika) und Melphalan (ALKERAN) mit Prednison und Melphalan allein verglichen. In der ersten Arbeit erhöht Thalidomid das komplette (15,5% versus 2,4%) oder teilweise Ansprechen (60,4% vs. 45,2%).3 In der zweiten Studie wird darüber hinaus eine auch statistisch signifikante längere mediane Überlebenszeit errechnet (51,6 Monate vs. 33,2 Monate).4 Zusätzliches Thalidomid verlängert das Überleben in dieser Studie auch gegenüber höherdosiertem Melphalan mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (51,6 Monate vs. 38,3 Monate). Diese bei höchstens 75 Jahre alten Patienten erhobenen Daten sollen nach einer bislang unveröffentlichten Zwischenauswertung einer weiteren Arbeit auch für über 75-jährige Patienten bestätigt sein.5 Auch bei ihnen sollen demnach die Ansprechraten höher sein als ohne Thalidomid, bei einem Trend zu einer längeren medianen Überlebenszeit (45,3 Monate vs. 27,7 Monate, p = 0,05).
Die Daten zum Nutzen von Thalidomid in Zusammenhang mit hochdosierter Chemotherapie und Stammzelltransplantation - nur bei jüngeren Patienten eine Therapieoption - sind hingegen widersprüchlich. Kein Überlebensvorteil findet sich in einer Studie mit 668 höchstens 75 Jahre alten Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom, die in allen Phasen der intensiven Behandlung (Induktion, Konsolidierung, Erhaltungstherapie) je nach Behandlungsphase täglich zwischen 50 mg und 400 mg täglich einnehmen oder keine Zusatzbehandlung erhalten. Die Fünfjahresüberlebensrate beträgt in beiden Gruppen 65% (p = 0,8).6 Der scheinbare Vorteil einer höheren Rate kompletter Remissionen (62% vs. 43%) wird durch die schlechtere Prognose nach einem Rezidiv zunichte gemacht (mediane Überlebenszeit nach Rezidiv unter Thalidomid 1,1 Jahre vs. 2,7 Jahre).6 Das Ergebnis erinnert daran, dass sich Remissionsraten nicht als hinreichende Surrogatparameter für die Gesamtmortalität eignen.
In einer zweiten Studie, in der Thalidomid nur als Erhaltungstherapie nach Polychemotherapie und zweimaliger Stammzelltransplantation eingenommen wird, deutet sich hingegen ein Vorteil an: Knapp 600 neu diagnostizierte Patienten erhalten entweder Thalidomid plus Pamidronat (AREDIA, Generika), nur Pamidronat oder keine Dauertherapie. Die Vierjahresüberlebensrate ist unter der kombinierten Erhaltungstherapie höher (87%) als unter Pamidronat allein (74%) oder keiner Nachbehandlung (77%).7
LENALIDOMID (REVLIMID): EIN THALIDOMID-ABKÖMMLING
Das dem Thalidomid strukturell sehr ähnliche Lenalidomid (REVLIMID) ist seit Mitte 2007 zur Behandlung des Multiplen Myeloms im Handel, allerdings nur für Patienten, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben. Die Zulassung basiert im Wesentlichen auf zwei weitgehend identisch durchgeführten Studien mit insgesamt 703 Patienten.11,12 Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason (FORTECORTIN, Generika) führt in beiden Studien gegenüber einer Behandlung mit dem Kortikoid und Plazebo zu einer höheren zumindest teilweisen Remission (60,2% bzw. 61% gegenüber 24% bzw. 19,9%). Nach gepoolten Analysen der europäischen Arzneimittelbehörde ist die Einjahresüberlebensrate unter Lenalidomid ebenfalls signifikant höher als in der Vergleichsgruppe (82% vs. 75%).13
Störwirkungen betreffen vor allem das Blutbild (Neutropenie 43%, Thrombozytopenie 23%). Thromboembolische Ereignisse sind ebenfalls häufig (7,1% vs. 3,1%). Neuropathische Beschwerden scheinen seltener vorzukommen als unter Thalidomid, die Inzidenz von Hypästhesien und Parästhesien aller Schweregrade wird jedoch mit 24,5% angegeben (Vergleichsgruppe 20,8%).13 Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit mit Thalidomid ist von ausgeprägter Teratogenität auszugehen. Im Tierversuch wirkt Lenalidomid fetotoxisch. Frauen und Männer müssen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.14 Für Lenalidomid fallen bei geplanter Zieldosierung von 25 mg über drei Wochen pro vierwöchigem Therapiezyklus Kosten von 7.900 € an. Es ist damit mehr als viermal so teuer wie ein Thalidomid-Import (bei Tagesdosierungen von 200 mg).
Unklar bleibt die anzustrebende Therapiedauer, die in den Studien sehr unterschiedlich ist. Auch eine optimale Dosierung lässt sich aus den Daten bislang nicht ablesen. In Studien liegen die Tagesdosierungen zwischen 50 mg und 800 mg, meist zwischen 100 mg und 400 mg.
Nebenwirkungen sind häufig und führen bei etwa jedem Dritten zum Therapieabbruch, bei längerer Behandlungsdauer noch häufiger (60% bei vierjähriger Erhaltungstherapie).6 Wichtigster Grund für Therapieabbrüche sind periphere Neuropathien, die zwar auch durch die Grunderkrankung und andere Behandlungen (Vincristin [ONKOCRISTIN, Generika]) bedingt sein können, unter Thalidomid jedoch deutlich häufiger sind: In den Studien werden Raten von 45% bis 68% angegeben, schwere Symptome (Grad 3 und 4***) bei etwa 6% bis 8%. Eine eindeutige Dosisabhängigkeit lässt sich aus den Daten nicht ableiten.8 Auch nehmen unter Thalidomid thromboembolische Ereignisse zu (8% bis 20%). Eine Thromboseprophylaxe mit Heparin (CALCIPARIN, Generika), die erst im Verlauf der Studien eingeführt wurde, verringert in einem Teil der Arbeiten das Risiko. Standards zur Prophylaxe existieren jedoch nicht. Die Gefährdung scheint zu Beginn einer Behandlung bei erheblicher Tumormasse und in Kombination mit Polychemotherapie und Kortikosteroiden größer zu sein als in der Erhaltungsphase nach Remission.7 Sehr häufig kommt es zu Verstopfung (bis 58%, Grad 3 und 4: bis 14%) und Müdigkeit.
Das unter anderem in Australien zur Therapie des Multiplen Myeloms und des Erythema nodosum leprosum zugelassene Thalidomid kann hierzulande unter strengen Auflagen verordnet werden. Wegen des extrem hohen Risikos der Teratogenität erfordern Bezug und Weitergabe an die Patienten ein so genanntes "Risiko-Minimierungs-Programm" mit besonderen Aufklärungsverpflichtungen (z.B. ausreichende Verhütungsmaßnahmen für Frauen und Männer). Dabei werden Patienten, verordnende Ärzte und abgebende Apotheken registriert.9
Die Kostenübernahme sollte individuell bei der Kasse beantragt werden, da ansonsten - bei negativer Auffassung des Kostenträgers - im Falle einer Prüfung ein Regress drohen kann. Eine Erstattung erscheint nach Einschätzung des MDK10 auf Grundlage der derzeitigen Evidenz in der Primärtherapie möglich, sofern sich die Behandlung am Setting der Positivstudien orientiert.
Die Erstattung ist für Patienten nach Vortherapie jedoch ausgeschlossen, da in dieser Indikation der Thalidomid-Abkömmling Lenalidomid (REVLIMID, siehe Kasten) europaweit zugelassen ist und zudem eine bessere Evidenz für einen Nutzen aufweist.
In kontrollierten Studien lässt Thalidomid (Importpräparat) in Kombination mit Melphalan (ALKERAN) und Prednison (DECORTIN, Generika) Überlebensvorteile für Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom erkennen. Die optimale Dosierung und Therapiedauer sind allerdings unklar.
Störwirkungen sind häufig. Insbesondere ist mit klinisch relevanten peripheren Neuropathien und thromboembolischen Ereignissen zu rechnen.
Aufgrund der bekannten erheblichen Teratogenität ist Thalidomid nur im Rahmen eines Risiko-Minimierungs-Programms verordnungsfähig, das erhebliche Anforderungen an Aufklärung und Therapiekontrolle stellt.
| (R = randomisierte Studie) | ||
| 1 | CAVENAGH, J.D., OAKERVEE, H.: Br. J. Haematol. 2003; 120: 18-26 | |
| 2 | PRINCE, H.M. et al.: Leuk. Lymphoma 2007; 48: 46-55 | |
| R | 3 | PALUMBO, A. et al.: Lancet 2006; 367: 825-31 |
| R | 4 | FACON, T. et al.: Lancet 2007; 370: 1209-18 |
| 5 | Pharmion: Thalidomide Added to Standard Therapy Prolongs Overall Survival in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients Over Age 75 zu finden unter: http://www.pharmion.com | |
| R | 6 | BARLOGIE, B. et al.: N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1021-30 |
| R | 7 | ATTAL, M. et al.: Blood 2006; 108: 3289-94 |
| 8 | MARTINO, M. et al.: Eur. J. Haematol. 2007; 78: 35-40 | |
| 9 | Weitere Informationen unter http://www.pharmion.de/products.comm.thalidomide.html | |
| 10 | GRELL, L. (MDK Westfalen-Lippe): Pers. Mitteilung vom 15. Jan. 2008 | |
| R | 11 | DIMOPOULOS, M. et al.: N. Engl. J. Med. 2007; 357: 2123-32 |
| R | 12 | WEBER, D.M. et al.: N. Engl. J. Med. 2007; 357: 2133-42 |
| 13 | EMEA: Europ. Bewertungsbericht (EPAR) REVLIMID, Stand Juni 2007 | |
| 14 | Celgene: Fachinformation REVLIMID, Stand Juni 2007 |
| * | Ansprechen ist in den Studien nicht einheitlich definiert. Vollständiges Ansprechen: Verschwinden des Myelomproteins in Serum und Urin; teilweises Ansprechen: mindestens 50%ige Senkung des Myelomproteins im Serum und 90%ige Senkung im Urin; Progression: Anstieg des Myelomproteins um mindestens 25%. |
| ** | Studieneinteilung nach Durie-Salmon (I-III) orientiert sich an Hämoglobinwert, Menge des Myelomproteins, Serumkalzium und Knochenläsionen. |
| *** | Einteilung des Schweregrades von Störwirkungen: Grad 1: gering/leicht; Grad 2: mäßig/deutlich; Grad 3: stark/ausgeprägt; Grad 4: lebensbedrohlich |
© 2008 arznei-telegramm, publiziert am 18. Januar 2008
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