LOSARTAN BEI HYPERTONIE MIT MYOKARD-
HYPERTROPHIE - BESSER ALS ATENOLOL?

Die kardiovaskuläre Sterblichkeit von Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie, einer Endorganschädigung bei Bluthochdruck, ist um ein Mehrfaches höher als die von Hypertoniepatienten ohne diese Komplikation.1 Seit März 2002 liegt eine Langzeitstudie mit dem Angiotensin (AT)-II-Antagonisten Losartan (LORZAAR; a-t 1995; Nr. 11: 107-8) vor, die auf diese ausgewählte Hochrisikogruppe zielt (LIFE*).2,3 Durchschnittlich 4,8 Jahre lang wird ein Losartan-Regime mit einem Atenolol (TENORMIN u.a.)-Regime verglichen. Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie ist neben essenzieller Hypertonie mit Werten von mindestens 160/95 mmHg eine elektrokardiografisch diagnostizierte linksventrikuläre Hypertrophie.

Der Losartan-Hersteller MSD hat die Studie finanziert und verfügt über die Studiendaten.2,3 Unter den Studienleitern und den Autoren der Publikation sind MSD-Mitarbeiter.2-4

9.222 Patienten zwischen 55 und 80 Jahren werden aufgenommen. Die Behandlung beginnt mit täglich 50 mg Losartan oder 50 mg Atenolol. Wenn der Blutdruck nicht unter 140/90 mmHg sinkt, werden in zweimonatlichen Abständen zunächst 12,5 mg Hydrochlorothiazid (ESIDRIX u.a.) ergänzt, anschließend die Dosis des AT-II-Antagonisten bzw. Betablockers verdoppelt, in weiteren Schritten dann andere Antihypertensiva hinzugefügt und die Hydrochlorothiaziddosis verdoppelt. Die Kombination mit ACE-Hemmern, Betablockern oder AT-II-Antagonisten ist untersagt. Obwohl Betablocker und ACE-Hemmer nach Herzinfarkt bzw. bei Herzinsuffizienz nachweislich lebensverlängernd wirken, werden Patienten mit diesen Erkrankungen in der Vorgeschichte offenbar nicht strikt ausgeschlossen. 16% haben eine koronare Herzkrankheit,2 1,6% eine Herzinsuffizienz in der Anamnese.5

Ob in den beiden Gruppen gleiche Blutdruckwerte erzielt werden, geht aus den publizierten Daten nicht hervor. Die doppelte Dosis des Prüfpräparates erhalten in der Losartangruppe 50%, in der Atenololgruppe 43% der Teilnehmer.2 Gemessen wird unmittelbar vor Einnahme der nächsten Tablette, also während der Talspiegel der Antihypertensiva.2,4 Die so erhobenen systolischen Werte scheinen nach grafischer Darstellung unter Losartan durchgehend um einige mmHg niedriger zu liegen. Zwischen Studienbeginn und Abschlussuntersuchung sinkt der systolische Druck unter Losartan signifikant stärker als unter Atenolol.1 Angaben zum Blutdruckverhalten während der Wirkzeit der Mittel fehlen. Aus den unerwünschten Wirkungen ergeben sich wiederum Hinweise auf niedrigere Werte unter Losartan: So sind hypotone Ereignisse unter dem AT-II-Blocker häufiger.2,3 In der Subgruppe der Patienten mit Diabetes ist bei 12% unter Losartan Schwindel beschrieben im Vergleich zu 7% unter Atenolol (p = 0,01).3 Diese unerwünschte Wirkung lässt auf vermehrte orthostatische Probleme schließen, eine typische Folge von zu straffer Blutdruckeinstellung insbesondere bei Diabetes.

Unter Losartan erleiden 11% der Patienten einen Herzinfarkt oder Schlaganfall oder versterben aus kardiovaskulärer Ursache (primäres Zielkriterium) im Vergleich zu 13% unter Atenolol. Der Unterschied ist signifikant (Number needed to treat [NNT]_Jahr = 244). Der Vorteil kommt hauptsächlich durch die deutlich gesenkte Schlaganfallrate zustande (5% vs. 7%; NNT_Jahr = 270). Die Herzinfarktrate (jeweils 4%), die kardiovaskuläre Mortalität (4% vs. 5%) und die als sekundärer Endpunkt definierte Gesamtsterblichkeit (8% vs. 9%) unterscheiden sich nicht. In der Losartan-Gruppe wird mit 6% seltener Diabetes neu diagnostiziert als unter Atenolol (8%; NNT_Jahr = 227).2

In der durch stratifizierte Randomisierung prädefinierten Untergruppe der Patienten mit Diabetes (n = 1.195) sinkt der primäre Endpunkt von 23% unter Atenolol auf 18% unter Losartan (NNT_Jahr = 69). Auch die Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz (5% vs. 9%; NNT_Jahr = 112), die kardiovaskuläre Sterblichkeit (6% vs. 10%; NNT_Jahr = 122) und die Gesamtsterblichkeit (11% vs. 17%; NNT_Jahr = 68) unterscheiden sich signifikant.3

Losartan wird anscheinend besser vertragen, Therapieabbrüche wegen unerwünschter Wirkungen kommen seltener vor als unter Atenolol.2 Dabei ist zu berücksichtigen, dass sich Studien mit Betarezeptorenblockern wegen ihrer Herzfrequenz-senkenden Wirkung nicht zuverlässig blind durchführen lassen. Die LIFE-Studie bestätigt Zweifel an dem angeblichen nephroprotektiven Effekt von Losartan (vgl. a-t 2001; 32: 97-8): Sowohl in der Gesamtgruppe als auch in der Gruppe mit Diabetes unterscheidet sich der Serum- Kreatininanstieg im Studienverlauf in den Vergleichsgruppen nicht signifikant.2,3

  Sechs Jahre nach Markteinführung von Losartan (LORZAAR) liegt erstmals ein Langzeitvergleich mit klinischen Endpunkten für die Indikation Hypertonie vor - allerdings nur für eine Hochrisikogruppe mit Zeichen linksventrikulärer Hypertrophie im EKG. An Durchführung und Publikation ist der Losartan-Hersteller MSD maßgeblich beteiligt.

  Unter einem Losartan-gestützten Therapieregime liegt die Schlaganfallrate in 4,8 Jahren bei 5% im Vergleich zu 7% unter einem Atenolol (TENORMIN u.a.)-gestützten Regime (NNT_Jahr = 270). Herzinfarktrate und Sterblichkeit unterscheiden sich nicht.

  In der prädefinierten Subgruppe der Patienten mit Diabetes sind Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz (NNT_Jahr = 112), kardiovaskuläre Sterblichkeit (NNT_Jahr = 122) und Gesamtsterblichkeit (NNT_Jahr = 68) unter Losartan deutlich geringer.

  Die wichtige Frage, ob Losartan gegenüber Atenolol einen spezifischen, blutdruckunabhängigen Vorteil hat, ist mit den veröffentlichten Daten nicht zu beantworten. Unterschiede in der medikamentösen Einstellung und in den Hypotonie-assoziierten unerwünschten Wirkungen lassen auf eine stärkere Blutdrucksenkung in der Losartangruppe als Ursache der Befunde schließen.